Wenn Gene aus der Kanone fliegen

Während eine gespannte Öffentlichkeit die ersten zaghaften Versuche zur Gentherapie beim Menschen verfolgt, planen Biologen und Mediziner schon den nächsten Schritt in die Zukunft. Doch wie soll die Raffinesse eines Verfahrens übertroffen werden, in dem gentechnisch veränderte Viren winzige Bruchstücke der menschlichen Erbinformation in hochspezialisierte Immunzellen einschmuggeln, die dann – so die Hoffnung aller Beteiligten – zu Milliarden ausschwärmen, um die Arbeit des Chirurgen überflüssig zu machen?

Nicht komplizierter, sondern einfacher müssen die Techniken werden, damit möglichst viele kranke Menschen von den Ergebnissen der modernen Biologie profitieren können, so lautet die verblüffende Antwort der Experimentatoren. Erste Resultate weisen darauf hin, daß die Retroviren, welche in der Vergangenheit zum Gegenstand hitziger Diskussionen wurden, bald abgelöst und durch simplere Methoden des Gentransfers ersetzt werden könnten, Bisher hatte man die Viren als „Schlüssel“ zur Zeile angesehen, weil sie sich darauf spezialisiert hatten, ihr eigenes Erbmaterial zwischen die Gene der Wirtszelle einzuschmuggeln.

Steven Rosenberg und seine Mitarbeiter am National Institute of Health im amerikanischen Maryland hatten sich diese Eigenschaft zunutze gemacht, die Viren ihrer Vermehrungsfähigkeit beraubt und sie dann zu „Genfähren“ umgebaut. Vielversprechende Erbanlagen, wie jüngst die Bauanleitung für den Tumor Nekrose Faktor, konnten so mit Hilfe der gezähmten Viren Zellen des menschlichen Immunsystems hinzugefügt werden. Theoretisch kann jedes Gen, jeder molekulare Bauplan. den die Forscher bisher isolieren konnten, auf diese Weise verfrachtet werden und defekte oder fehlende Erbanlagen ersetzen.

Da die Anzahl bekannter Gene schon seit Jahren explosionsartig zunimmt, verfügen die Wissenschaftler schon heute über ein ganzes Arsenal an molekularen Blaupausen, beispielsweise für Hormone und Wachstumsfaktoren, strukturgebende Eiweiße oder Botenstoffe des Immunsystems. Dazu gehören auch solche Gene, deren Abwesenheit oder Defekt für eine Reihe verheerender Erbkrankheiten verantwortlich sind.

Die Gentherapie zielt nun darauf ab, die jeweils betroffenen Zellen zu reparieren, doch ergeben sich hier mehrere Engpässe, die bisher noch nicht überwunden werden konnten: Zum einen widersetzen sich die weitaus meisten der über 200 Zelltypen in unserem Körper dem Gentransfer mittels Retroviren. Die beiden bisher angelaufenen Versuche zur Gentherapie am Menschen beschränkten sich auf die Manipulation von weißen Blutzellen; diese aber sind mit einer Lebensdauer von wenigen Monaten relativ kurzlebig, so daß die Behandlung vermutlich mehrmals – oder gar lebenslang – wiederholt werden muß.

Ein weiteres Argument gegen die Viren lautete: Durch den rein zufälligen Einbau fremder Gene irgendwo auf dem über einen Meter langen menschlichen Erbgut könnten lebenswichtige Erbanlagen auseinandergerissen oder Onkogene aktiviert werden, die dann Krebserkrankungen auszulösen vermögen.

Obwohl eine weitere neue Technik, das „Gene-Targeting“, den Einbau der Ersatzgene zu einem hochpräzisen Vorgang machen könnte, bliebe ein drittes Problem weiter ungelöst: Die Prozedur läßt sich aller Voraussicht nach nicht rückgängig machen. Sollten unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, kann der behandelnde Arzt ein einmal transferiertes Gen nicht einfach „absetzen“, wie dies etwa bei einem Arzneimittel möglich wäre.

Trotz aller Einwände und Bedenken könnte die Gentherapie bei einer Reihe von gravierenden Krankheiten zum Einsatz kommen; zunächst vor allem in solchen Fällen, bei denen alle anderen Methoden versagen. In jüngster Zeit konnte zudem gezeigt werden, daß ein Gentransfer auch ohne Viren stattfinden kann. So gelang es beispielsweise John Wolff vom Waisman Center der Universität Wisconsin in Zusammenarbeit mit Philip Felgner von der kalifornischen Firma Vical, intakte Gene durch direktes Einspritzen in die Muskelzellen von Mäusen zu übertragen („Science“, Band 247, S.1465).

Wolff und Felgner beobachteten, daß die eingebrachten Gene in den Versuchstieren die Produktion dreier Eiweißstoffe (CAT, Luziferase und ß-Galaktosidase) dirigierten – und das bis zu sechs Monaten. Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler auch recht genau steuern, wieviel Eiweiß produziert wurde, indem sie die Menge an injizierter DNA entsprechend veränderten. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, auch solche Krankheiten zu behandeln, bei denen sich die Gentherapeuten bislang in einer Sackgasse wähnten.

Ein Einbau von Genen in das Erbgut der Zielzellen ist, das bestätigten auch andere Arbeitsgruppen, nicht mehr in allen Fällen nötig. Dies verwunderte die Experten vor allem deshalb, weil fremde, „nackte“ Erbsubstanz (DNA) nach bisheriger Erkenntnis von den infizierten Zellen binnen kurzer Zeit in ihre Bausteine zerlegt werden sollte. Trotzdem meldete fast ein Dutzend voneinander unabhängiger Laboratorien, daß die Fremd-DNA teilweise über Monate hinweg intakt blieb und das biochemische Geschehen der Wirtszelle dirigierte („Nature“, Band 349, S. 351).

Nicht nur die Nadel dient indes dazu, die molekularen Baupläne in Form von DNA an Ort und Stelle zu verfrachten. Vielmehr haben die Forscher ein ganzes Arsenal von Methoden entwickelt, um beispielsweise auch diejenigen Zellen zu erreichen welche die Atemwege auskleiden oder die Wände unserer Blutgefäße bilden. Bestandteile der Zellmembran etwa – sogenannte Phosphoglyceride – können mit Wasser nach einer Ultraschallbestrahlung tropfenförmige Strukturen bilden, die in der Lage sind, Erbsubstanz zu transportieren Mit diesen mikroskopisch kleinen Kügelchen (Liposomen) gelang es beispielsweise bei Schweinen, Erbmaterial in die Wände von arteriellen Blutgefäßen zu verfrachten.

Die jetzige Todesursache Nummer eins in den westlichen Industrieländern könnte einmal ein mögliches Anwendungsgebiet dieser Versuche werden: Herz- und Kreislaufkrankheiten wie Arteriosklerose oder überhöhter Blutdruck ließen sich im Prinzip durch gentechnisch veränderte Zellen beeinflussen, die darauf programmiert würden, für einen bestimmten Zeitraum blutdrucksenkende Mittel direkt in den Blutstrom abzusondern. Die derzeit wohl spektakulärste Errungenschaft auf diesem Gebiet aber stellt die „Genkanone“ dar, eine Apparatur, mit der sich DNA-Moleküle wie Kugeln verschießen lassen („Nature“, Band 346, S.776). Dabei nutzt man die Eigenschaft nackter Erbsubstanz aus, sich an mikroskopisch kleine Partikel aus Gold oder Tungsten anzuheften. Die Teilchen können dann durch allerlei explosionsartige Verbrennungsprozesse (auch Schwarzpulver kommt vereinzelt zum Einsatz) abgefeuert werden. Vorläufig allerdings ist diese Anwendung erst bis zum Reagenzglas fortgeschritten, so daß die Spekulation darüber, ob jemals Patienten mit einer Genkanone beschossen werden könnten, den Autoren von Science-Fiction-Romanen vorbehalten bleibt.

Quellen:

  • Wolff JA, Malone RW, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. 1990;247(4949 Pt 1):1465–1468. doi:10.1126/science.1690918.
  • Felgner, P., Rhodes, G. Gene therapeutics. Nature 349, 351–352 (1991). doi: 10.1038/349351a0.
  • Johnston, S. Biolistic transformation: microbes to mice. Nature 346, 776–777 (1990). doi: 10.1038/346776a0.

(erschienen in „DIE WELT“ am 9. Februar 1991)

MSimm
Journalist für Medizin & Wissenschaft