Mensch & Gesundheit/Pharma, Gen- und Biotech

Gentherapie gegen Rheuma?

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Eine Gentherapie gegen Rheuma und Arthrose soll in Zusammenarbeit zwischen der Universität Pittsburgh und der Düsseldorfer Firma Orthogen entwickelt werden. Das Vorhaben wird vom Ministerium für Wirtschaft, Mittelstand und Technologie des Landes Nordrhein-Westfalen mit 1,25 Millionen Mark gefördert. „Dies ist auch ein Stück PR zur Ermutigung von Wissenschaftlern in unserem Land“, sagte Staatsekretär Hartmut Krebs vor Journalisten in Düsseldorf.

Der Transfer von Genen mit antiarthritischen Eigenschaften in Gelenkhautinnenzellen wurde bisher allerdings lediglich bei Kaninchen erprobt. Dort gelang es der Arbeitsgruppe von Professor Chris Evans an der University of Pittsburgh School of Medicine durch Blockade des Rezeptors für Interleukin-1, Entzündungen und Zerstörung des Knorpels im Gelenk zu verhindern.

Ursprünglich hatte man versucht, Synovialzellen durch die Injektion von rekombinanten Retroviren direkt im Gelenk zu transduzieren. Dies scheiterte daran, daß Retroviren nur sich teilende Zellen infizieren können, die Gelenkhautinnenzellen aber lediglich eine sehr geringe mitotische Aktivität aufweisen. Dagegen war man beim Gentransfer in vitro erfolgreich: In Liposomen verpackte Kopien des IRAP-Gens wurden in Synovialzellen eingeschleust, die zuvor dem Gelenk entnommen worden waren. Nach Retransplantation produzierten die Zellen bis zu sechs Wochen lang das Interleukin-Rezeptor-Antagonist-Protein (IRAP).

Nebenwirkungen erwartet Evans von der neuen Methode nicht, da die eingeschleusten Gene im Gegensatz zu gebräuchlichen Medikamenten ihre Wirkung nur im Gelenkspalt entfalten würden. Da Evans beim Gentransfer auf den Einsatz von Retroviren verzichtet, schließt er eine Gefährdung der Patienten aus. „Bisher ist noch kein Empfänger fremder Gene als Folge solch einer Behandlung erkrankt.“

Innerhalb von „zwei bis drei Jahren“ soll das Verfahren jetzt zur klinischen Anwendung gebracht werden, sagte Orthogen-Geschäftsführer Peter Wehling. Wichtigstes Ziel der Wissenschaftler ist es dabei, die Dauer der Genexpression erheblich zu steigern. Der Orthopäde stellt sich dabei vor, daß lokal durch Arthoskopie gewonnene Synovialzellen nach Düsseldorf geflogen und dort im Speziallabor mit antiarthritischen Genen versehen werden. Anschließend – so Wehlings Vision – werden die Zellen in einer ambulanten Behandlung den Patienten vor Ort reimplantiert. Auch einen Preis kann der habilitierte Neuroimmunologe schon heute nennen: „Zwischen 10000 und 40000 Mark“ soll ein einzelner Gentransfer kosten.

Heftig kritisiert wurde Wehling unterdessen vom Präsidenten der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, Professor Joachim Robert Kalden:  „Das so darzustellen, ist gefährlich, unkritisch und falsch“, sagte Kalden gegenüber dem Ärtzeblatt.

Eine amerikanische Studie zur Inhibition von IL-1 habe bei weitem nicht den Erfolg gebracht, den man sich hätte vorstellen können, erklärte der Neuroimmunologe. Dagegen habe man mit der Hemmung von TNF- durch monoklonale Antikörper sowohl im Tierversuch als auch am Patienten sehr gute Erfolge erzielt.

„Ich meine, daß man in der Diskussion über die Hierarchie der Zytokine, die für die Perpetuation der Inflammation bei der chronischen Polyarthritis verantwortlich sind, noch ganz am Anfang steht. Es sieht so als, als ob IL-1 ein Kandidat sei, möglicherweise aber nicht der entscheidende. Jetzt schon Pressekonferenzen über eine Gentherapie bei der chronischen Polyarthritis zu entwickeln, halte ich für sehr gewagt.“

(unveröffentlichter Beitrag für das Deutsche Ärzteblatt vom 30. August 1993)

Quelle: Pressekonferenz und Telefonat, keine Fachpublikation.

Was wurde daraus? Nach dieser Ankündigung machte Prof. Wehling noch mehrfach Schlagzeilen, unter anderem im Jahr 2009 mit einem „Ersten Hinweis auf klinische Erfolge der Gentherapie„. Etabliert ist das Verfahren allerdings bis heute nicht. Bei der Firma Orthogen, die laut der Webseite Bionity.com inzwischen 25 Mitarbeiter hat, zielt man nun offenbar weniger hoch und bewirbt stattdessen mit Orthokin(R) „ein Medizinprodukt zur Herstellung Autologen Conditionierten Serums, das entzündungshemmende Zytokinantagonisten und Wachstumsfaktoren enthält“. Außerdem arbeitet man an einer „neuartigen Stammzelltechnologie zur Knorpelregeneration aus nicht-embryonalen Stammzellen“, die jedoch keine eigene Erfindung darstellt, sondern „exklusiv von Harvard lizensiert“ wurde. 

Mensch & Gesundheit

Lebensqualität bei Schwerkranken

Veröffentlicht am von MSimm

Erfolge bei der Behandlung schwerkranker Patienten werden heute nicht mehr ausschließlich anhand klinischer Parameter gemessen. Zunehmend betonen Ärzte, Kranke und deren Angehörige die Bedeutung der Lebensqualität. Während diese schwer zu quantifizierende Eigenschaft in Australien sogar schon bei der Zulassung von Arzneimitteln berücksichtigt wird, steckt ihre Erforschung und Bewertung in Deutschland noch in den Kinderschuhen.

„Die Messung der Lebensqualität im Rahmen von Therapiestudien genügt meist nicht wissenschaftlichen Ansprüchen“, bemängelte Professor Fritz Muthny im Rahmen der diesjährigen Paul-Martini-Vorlesung der Medizinisch-Pharmazeutischen Studiengesellschaft. So fanden sich bei einer Literaturanalyse zum Bronchialkarzinom zwar 130 Arbeiten zum Stichwort „Lebensqualität“, darunter aber nur 12 Studien mit einem Randomisierungsdesign, von denen wiederum keine einzige gleichzeitig Fremd- und Selbsteinschätzungen ermittelte.

Grundsätzlich sollte aber ein möglichst breites Spektrum erfaßt werden, darunter Daten zum Gesundheitszustand und den Beschwerden der Patienten, zur Funktions- und Leistungsfähigkeit in verschiedenen Lebensbereichen, zum emotionalen Befinden sowie Anzahl und Güte der Beziehungen, forderte der Leiter des Instituts für Medizinische Psychologie der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. „Sehr wichtig ist es auch, das Verfahren im Kontakt mit den Patienten zu entwickeln“, sagte Muthny.

Unter Beachtung dieser Richtlinien kann die Lebensqualitäts-Forschung durchaus von Nutzen für die Praxis sein, wie der promovierte Mediziner und Psychologe anhand eigener Untersuchungen belegte: In einer multizentrischen Studie an jeweils etwa 300 Krebspatienten der Diagnosen Bronchialkarzinom, Leukämien und Lymphome sowie colorecatale Karzinome konnten Gemeinsamkeiten in den meisten erfragten psychischen und psychosomatischen Beschwerden aufgezeigt werden: Gereiztheit, Angstgefühle, Niedergeschlagenheit, Schlafstörungen sowie Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen wurden in allen drei Gruppen mit der gleichen Häufigkeit festgestellt. Zwischen 7 und 10 Prozent der Befragten gaben an, die genannten Symptome in starkem Maße zu erfahren.

Unterschiede gab es dagegen bei den physischen Beschwerden. So litten Bronchialkarzinompatienten erwartungsgemäß am stärksten unter Kurzatmigkeit, Husten und Schmerzen. Leukämie- und Lymphompatienten klagten indessen vorwiegend über Haarausfall, Stomatitis, Übelkeit und Geschmacksstörungen als Folge von Strahlen- und Chemotherapie.

Die relativ höchste Unzufriedenheit wurde bei der körperlichen Leistungsfähigkeit und beim Sexualleben festgestellt. Fast ein Drittel der Patienten gab an, mit diesen Lebensbereichen „unzufrieden“ zu sein. Verzeichnet wurde aber auch eine überraschend hohe Zufriedenheit mit der sozialen Situation. Rund 80 Prozent der Kranken gaben an, mit dem Familienleben und ihrer Stellung in der Familie „zufrieden“ zu sein, davon war die Hälfte sogar „sehr zufrieden“. Auch mit der Anzahl von Freunden und Bekannten und mit dem Verhalten des Partners zeigten sich 70 Prozent der Befragten „zufrieden“.

Überraschendes förderte Muthny auch mit einer anderen Untersuchung zu Tage, bei der vier Gruppen chronisch Kranker verglichen wurden. An der Studie nahmen 451 Patientinnen mit den Diagnosen Herzinfarkt, chronische Niereninsuffizienz, Mamma- und Unterleibskrebs sowie Multiple Sklerose teil. Dabei zeigte sich, daß die Krebspatientinnen nicht wie erwartet die ungünstigste Lebensqualität hatten, sondern zusammen mit den Herzinfarkt-Patientinnen eine Gruppe vergleichsweise hoher Lebenszufriedenheit bildeten. Die höchsten Depressionswerte und die höchste Beschwerdesumme zeigte die Gruppe der Dialysepatientinnen; zusammen mit den MS-Kranken bildeten sie ein Kollektiv chronisch Kranker mit deutlich verringerter Lebenszufriedenheit.

Welch große Bedeutung dem „inneren Referenzmaßstab“ zukommt, geht aus einem Vergleich zwischen Gesunden sowie Herzinfarkt- und Bronchialkarzinom-Patienten hervor, an dem insgesamt fast 700 Personen teilnahmen. Dabei zeigte sich, daß in der Kategorie „sehr zufrieden mit der generellen Lebenssituation“ Bronchialkarzinom-Patienten am häufigsten vertreten waren, obwohl sie die objektiv ungünstigste Prognose hatten. An zweiter Stelle folgten die Herzinfarkt-Patienten; am geringsten war der Prozentsatz der sehr Zufriedenen unter den Gesunden.

Muthnys Interpretion lautet: „Wer dem Tod von der Schippe gesprungen ist, kann selbst mit sehr eingeschränkten Lebensverhältnissen sehr viel zufriedener sein, als ein Gesunder, der eine ausgeprägte Diskrepanz zwischen hohen Erwartungen und tatsächlichen Möglichkeiten erlebt.“ Die dem Mediziner möglicherweise paradox erscheinenden Verhältnisse machten die Erhebung subjektiver Lebensqualitätsdaten keineswegs sinnlos, erklärte Muthny. Sie seien vielmehr als Hinweis zu werten, daß zukünftige Forschungen den Referenz-Maßstab des Patienten stärker beachten müssen.

Bei sorgfältiger Durchführung sowie enger Kooperation zwischen Vertretern der klinischen Medizin und der psychosozialen Fächer erhofft sich Muthny von der Lebensqualitätsforschung einen vielfältigem Nutzen für die Onkologie. Die adäquatere Erfassung des Begleitwirkungen einer Therapie werde ebenso ermöglicht wie eine bessere Beurteilung des Krankheitsverlaufs. Weitere Vorteile sieht der Institutsleiter in einer Schulung der ärtztlichen Wahrnehmung in diesem Bereich sowie in gezielten Hinweisen darauf, wo die Schwerpunkte bei der psychosozialen Versorgung zu setzen sind.

(Erschienen in der Ärzte-Zeitung am 25. August 1993)

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Fehler beim AIDS-Test unvermeidlich

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Für viele ist es ein beängstigender Gedanke: „Stell Dir vor, Du machst einen Aids-Test und wartest auf das Ergebnis … “ Über 20 Millionen Mal haben Deutsche bisher den Mut zu diesem Schritt aufgebracht, fast zehntausend von ihnen mußten – zumindest kurzfristig – mit der Diagnose „HIV-Infiziert“ leben.

Die Arbeit einer australischen Forschergruppe hat nun bestätigt, daß die berüchtigten Bluttests in manchen Fällen falsche Ergebnisse liefern. „Wir glauben, daß ein positiver Antikörpertest keinen unwiderleglichen Beweis für eine Infektion mit dem Immunschwächevirus darstellt“, faßte die Biophysikerin Eleni Papadopoulos-Eleopoulos vom Royal Perth Hospital die Studie zusammen, in der etliche der weltweit gebräuchlichen Verfahren unter die Lupe genommen wurden.

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen, zuständig für die Beurteilung der Testmethoden und Impfstoffe bei gefährlichen, ansteckenden Krankheiten, sieht allerdings keine Veranlassung, die in Deutschland zugelassenen Reagenzien vom Markt zu nehmen.

Die Erkenntnisse, welche die australischen Wissenschaftler etwa über die Zuverlässigkeit russischer Testverfahren gewonnen haben, sind nämlich nach Überzeugung von PEI-Präsident Reinhard Kurth nicht auf hiesige Verhältnisse zu übertragen. In der ehemaligen Sowjetunion hatte man noch vor zwei Jahren 30.000 Menschen ausgemacht, deren Immunsystem anscheinend auf die Gegenwart von Aids-Viren mit der Produktion von Antikörpern reagiert hatte. Eine genaue Analyse ergab allerdings, daß nicht einmal jeder Vierhundertste, den man als „HIV-positiv“ eingestuft hatte, auch tatsächlich infiziert war. „Wir haben uns die hausgebastelten Tests der Russen privat besorgt und näher angeschaut. Sie erreichen keinesfalls die Qualität der bei uns zugelassenen Produkte“, versicherte Kurth.

Den Moskauer Kollegen bleibt allerdings keine Wahl. Wie in vielen Teilen der Welt ist man auch in Rußland aus Geldmangel gezwungen, Testsysteme der „ersten Generation“ zu benutzen. Dabei wird in Kauf genommen, daß viele „falsch-Positive“ registriert werden. Denn je empfindlicher ein Test ist, umso geringer ist auch die Wahrscheinlichkeit, daß ein „falsch-negatives“ Ergebnis ermittelt wird. Dies wäre etwa dann der Fall, wenn eine verseuchte Blutkonserve nicht erkannt wird. Die Gesundheitspolitiker sind sich weitgehend über die Prioritäten einig: Trotz der psychologischen Belastung für den Einzelnen sind „falsch-Positive“ weniger schlimm als „falsch-Negative“.

Die Empfindlichkeit und Genauigkeit der in Deutschland zugelassenen Testsysteme liegt inzwischen nach Angaben von Kurth bei 99,8 Prozent. Selbst ein milliardstel Gramm an Viruseiweiß läßt sich mit dem ELISA-Test noch erfassen. Allerdings werden nicht die Eiweiße direkt gemessen. Stattdessen muß aus einer Farbreaktion abgelesen werden, ob das Immunsystem des Patienten Antikörper gebildet hat, welche an eines oder mehrere Viruseiweiße binden können.

Unter 10.000 Menschen, die noch nie mit dem Aids-Virus in Kontakt gekommen sind, müssen also immer noch etwa 20 damit rechnen, als „falsch-positiv“ eingestuft zu werden, weil sie Antikörper besitzen, die „fremdgehen“. Möglicherweise hatten diese Personen irgendwann in ihrem Leben Kontakt mit Krankheitserregern, die in ihrer Oberflächenstruktur Teilen des Aidsvirus ähnlich sind.

Da hierzulande etwa jeder zehntausendste Einwohner tatsächlich infiziert ist und auch diese Personen mit 99,8-prozentiger Sicherheit erkannt werden, käme man auf ein groteskes Mißverhältnis von 20 „falsch-Positiven“ gegenüber einem „echt-Positiven“. Deshalb wird in aller Regel vor Bekanntgabe des Resultats ein aufwendiger Bestätigungstest vorgenommen, der sogenannte Western-Blot. Er macht die Größe der vereinheitlichten Viruseiweiße sichtbar; durch Vergleich mit einem Standard läßt sich ein Fehlurteil praktisch ausschließen.

Dennoch können Verwechslungen von Blutproben und andere Mißgeschicke vorkommen. „Ein theoretisches Restrisiko ist nicht ganz auszuschließen“, räumt Kurth ein, auch wenn er den Herstellern von Testsubstanzen bescheinigt, sich außerordentliche Mühe gegeben zu haben. Letztlich liegt dies auch in deren eigenem Interesse, wie Rudolf Koberstein von der Firma Boehringer Mannheim zugibt. „Man kann es sich nicht leisten, einen HIV-Positiven zu übersehen“.

Daß Vertrauen allein nicht ausreicht, beweist jedoch ein Vorfall, der Ende Juli in Frankreich für Schlagzeilen sorgte. Dort wurden neun verschiedene Testsysteme auf Geheiß der Gesundheitsbehörden vom Markt genommen. Drei der Kandidaten hatten vom Paul-Ehrlich-Institut keine Zulassung erhalten, drei weitere waren bereits im Dezember letzten Jahres vom Markt genommen worden, weil sie auf einer „zwischenzeitlich überholten Technologie basierten und ihre Empfindlichkeit nicht mehr akzeptabel war“. Die übrigen drei Verfahren sind in Deutschland erhältlich. Nach Auskunft von Reinhard Kurth entsprechen sie den hiesigen Qualitätsvorschriften.

(erschienen in der Süddeutschen Zeitung am 19. August 1993)

Quellen:

Papadopulos-Eleopulos E, Turner VF, Papadimitriou JM. Is a positive western blot proof of HIV infection? Biotechnology (N Y). 1993 Jun;11(6):696-707. doi: 10.1038/nbt0693-696

Mensch & Gesundheit

AIDS-Therapie: Streit um den Zeitpunkt

Veröffentlicht am von MSimm

Vorbeugen ist besser als abwarten, sollte man meinen. Was für Zahnärzte selbstverständlich ist, wird jedoch von vielen Aidsforschern bestritten. Die Frage, wann eine Behandlung mit dem lebensverlängernden Standardmedikament Azidothymidin (AZT) beginnen sollte, ist zum heißen Eisen geworden. Auslöser der Debatte war eine großangelegte Untersuchung, die den Verdacht nahelegte, daß zu viele teure Pillen an Infizierte abgegeben werden, die davon keinen echten Nutzen haben.

Seit der Veröffentlichung der Concorde-Studie auf dem Berliner Aids-Kongreß Anfang Juni streiten sich Ärzte und Betroffene, Statistiker, Pharmakonzerne und Gesundheitsreformer über die Deutung der vorliegenden Daten. In der Fachzeitschrift „New England Journal of Medicine“ wurde nun das Resultat einer australisch-europäischen Forschungsarbeit präsentiert, die im Gegensatz zur Concorde-Studie eine möglichst frühzeitige Behandlung für alle Infizierten ratsam erscheinen läßt.

Würde es sich bei AZT um ein billiges Arzneimittel ohne große Nebenwirkungen handeln, wäre der Fall klar: Ärzte und Patienten müßten sich nicht den Kopf zerbrechen, das Ausfüllen der Rezepte wäre reine Routine. Leider ist jedoch das Gegenteil der Fall. Etwa jeder Zehnte leidet so stark unter Übelkeit und andern Nebenwirkungen von AZT, daß die Therapie abgebrochen werden muß. Die jährlichen Behandlungskosten gehen außerdem in die Zehntausende.

Unbestritten ist die Wirksamkeit der Arznei. Der erste große Versuch mit Aids-Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit wurde in den USA schon nach sieben Monaten abgebrochen, weil AZT die Lebenserwartung gegenüber einem Scheinmedikament deutlich verlängerte. Alle Probanden erhielten daraufhin die Substanz, die im März 1987 von der zuständigen Behörde, der Food and Drug Administration (FDA) offiziell zugelassen wurde.

Nur wenige Monate später ging man die Frage an, ob die Patienten davon profitieren, wenn mit der Therapie früher begonnen wird. Früh heißt dabei: Die Infizierten haben noch relativ große Mengen an bestimmten Immunzellen, den CD4-Helferzellen. Bis heute haben die Mediziner keinen besseren Gradmesser für den Verlauf der Krankheit finden können als die Zahl dieser Zellen in jedem millionstel Liter Blut. Normal sind über 1000, im Endstadium der Krankheit oft weniger als 100.

Vorläufige Daten überzeugten die FDA davon, AZT für alle Patienten mit CD4-Zahlen unter 500 zuzulassen. Fast alle Ärzte befolgten denn auch die „500erRegel“. Mit einem Schlag hatte sich die Zahl der HIV-Infizierten, denen das teure Medikament verschrieben wurde, fast verzehnfacht.

Nach Erscheinen der Concorde-Studie änderte die FDA ihre Empfehlung und empfahl den Ärzten, „nach individuellen Kriterien“ zu entscheiden. Ob dieser Ratschlag nun nochmals geändert wird, ist zweifelhaft, denn bei näherer Betrachtung sind die jüngsten Studien gar nicht so widersprüchlich, wie AZT-Hersteller Wellcome glauben machen will: Nach einer Laufzeit von 55 Wochen wurden bei beiden Untersuchungen Zwischenanalysen vorgenommen, deren Ergebnisse weitgehend übereinstimmen, erklärte Frank-Detlef Goebel von der Universitäts-Poliklinik München.

Bei Patienten, die AZT vom Beginn der Untersuchung an einnahmen, kam es eindeutig seltener zu „klinischen Erscheinungen“ als bei denjenigen, denen zuerst ein Scheinmedikament verabreicht wurde. „Des Rätsels Lösung liegt darin, daß die Concorde-Leute den Mut hatten, ihre Studie trotz dieser Datenlage weiterzuführen“ so Goebel, der ebenfalls an der neuen Untersuchung (EACG 020) beteiligt war.

Wäre der Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen immer weiter angewachsen, wie viele es befürchteten, so würde man heute wohl mit Fingern auf die verantwortlichen Wissenschaftler zeigen. Stattdessen verflüchtigten sich die Vorteile wieder, die bei der frühzeitigen Einnahme von AZT beobachtet wurden.

Professor Ian Weller von der Middlesex School of Medicine in London, der für die Concorde-Studie verantwortlich zeichnet, verweist auf die unterschiedlichen „Endpunkte“ in beiden Untersuchungen: Weil die Concorde-Studie länger lief und mehr Teilnehmer hatte als alle anderen Studien, erkrankten und verstarben über 300 Patienten an Aids. Dabei machte es keinen Unterschied, ob man AZT schon verabreichte, bevor sich bei den Patienten erste Symptome von Aids zeigten, oder erst zu einem späteren Zeitpunkt eingriff.

„In der australisch-europäischen Untersuchung gab es wegen der relativ kurzen Dauer keinen einzigen Toten zu beklagen, die Statistik mußte sich hier auf weichere Daten stützen“, erklärt Weller. Das Fortschreiten der Krankheit mußte zum Beispiel an der Zahl der CD4-Zellen gemessen werden oder daran, ob Mundsor als eine relativ harmlose Begleiterkrankung registriert wurde oder nicht. Derartige Diagnosen sind aber nicht immer eindeutig und auch Goebel räumt ein, „daß es Probleme gab, klinische Ereignisse sauber zu definieren“, obwohl bei EACG 020 eine separate Arbeitsgruppe mit dieser Aufgabe betraut wurde.

„EACG 020 zeigt, daß es für einen begrenzten Zeitraum sinnvoll sein kann, Patienten mit 500 bis 750 CD4-Zellen zu behandeln, auch wenn sie noch keine Symptome zeigen“, bilanziert Goedel. Andererseits könne man aus der Concorde-Studie lernen, daß es wenig Sinn mache, Patienten mit Helferzellzahlen unter 500 drei Jahre lang AZT zu geben.

Für Nick Partridge, Chef von Großbritanniens größter Aids-Stiftung, ist auch die neue Untersuchung kein Grund zum Feiern. „Die Studie EACG 020 bestätigt zwar erneut den Nutzen von AZT, aber von einem Medikament, welches die Infizierten 20 oder 30 Jahre gesund hält, sind wir noch sehr weit entfernt.“

(Originalversion eines Artikels, der in gekürzter Form in der Süddeutschen Zeitung am 5. August 1993 erschienen ist)

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Gentherapie heilt Immunschwäche

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Zwei kleine, gesunde Mädchen sind der bislang überzeugendste Beweis dafür, daß die Gentherapie erfolgreich sein kann, wo die klassische Medizin an ihre Grenzen stößt. Vor knapp drei Jahren erhielt Ashanti Desilva am Nationalen Gesundheitsinstitut der USA eine Infusion mit etwa einer Milliarde gentechnisch veränderter weißer Blutzellen. Die sechsjährige Ashanti, die damals an einer lebensbedrohlichen und äußerst seltenen Immunschwächekrankheit litt, führt heute ebenso ein normales Leben wie die elf Jahre alte Cynthia Cutshall, die wenige Monate später behandelt wurde.

Im Rückblick wird das historische Experiment als „Meilenstein in der Geschichte der Medizin“ gefeiert, die beteiligten Ärzte gelten als sichere Kandidaten für den Nobelpreis. Was W. French Anderson, Michael Blaese, Kenneth Culver und andere in mittlerweile gut 25 Studien an knapp 100 Patienten vorexerzierten, soll nun auch in der Bundesrepublik stattfinden:

An der Freiburger Universitätsklinik setzt Roland Mertelsmann auf die Gentherapie, die im Herbst bei 14 krebskranken Freiwilligen erprobt werden soll. Alle herkömmlichen Methoden haben bei diesen Patienten versagt – ein Grund mehr für den Mediziner, die Erwartungen nicht zu hoch zu schrauben. „Mehrere hundert Krebskranke haben bereits nachgefragt“, berichtet Mertelsmann.

Noch stehen die Erwartungen in krassem Mißverhältnis zu den eher spärlichen Erfolgsmeldungen. Andererseits gibt es eine Vielzahl von Gründen für den Optimismus der Beteiligten. Während Arzneimittel in aller Regel nur die Symptome einer Krankheit behandeln können, läßt sich das Übel durch eine Gentherapie oft unmittelbar an der Wurzel packen. Statt Chemikalien im Körper des Patienten abzulagern, liefert die Gentherapie den betroffenen Zellen die fehlenden Informationen, erklärt Detlev Ganten, Direktor des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in Berlin.

Im Falle von Ashanti und Cynthia war diese Information ein Gen, welches die Bauanleitung für ein einziges Eiweiß enthält. Ohne diesen Biokatalysator – die Adenosin-Deaminase – sammelten sich im Körper der Mädchen Stoffwechselprodukte an, die zu einer schleichenden Vergiftung wichtiger Abwehrzellen führten. Eine nicht abreißende Serie von Infektionen war die Folge; ohne die ständige Einnahme starker Antibiotika hätten die Kinder die Zeit bis zu dem rettenden Eingriff vermutlich nicht überlebt.

Zwar steht seit kurzem das fehlende Eiweiß auch in Medikamentenform zur Verfügung. Die Arznei hat aber gravierende Nebenwirkungen und konnte in mindestens drei Fällen das Leben der kleinen Patienten nicht mehr retten. Weltweit gibt es kaum 30 Kinder, die unter dieser Krankheit – der ADA-Defizienz – leiden. Trotzdem hatten Anderson, Blaese und Culver gute Gründe, die Erfolgschancen einer Gentherapie zunächst an diesem extrem seltenen Leiden zu prüfen.

Schon geringe Mengen des fehlenden Eiweißes reichen nämlich aus, um den Defekt zu korrigieren. Das Ärzteteam spekulierte deshalb darauf, daß es genügen würde, die fehlende Erbinformation zumindest in einen kleinen Teil der betroffenen Immunzellen hineinzuschmuggeln. Bei einer Gentherapie gegen Krebs wären dagegen praktisch alle entarteten Zellen zu zerstören. Um einen Gesunden vor einer Infektion mit dem Aidsvirus zu schützen, müßten gar 100 Prozent der gefährdeten Immunzellen erreicht werden.

Ein weiterer Faktor erleichtert die Gentherapie bei der ADA-Defizienz: Die betroffenen Immunzellen lassen sich relativ leicht aus dem Blutstrom isolieren. Im Labor können die Wissenschaftler
dann in die Trickkiste der modernen Biologie greifen und unter mehreren Varianten des Gentransfers auswählen. Die beliebtesten Helfer sind derzeit Viren, die sich im Lauf der Evolution darauf spezialisiert haben, in die verschiedensten Körperzellen einzudringen und dort ihr genetisches Material abzuladen. Was den Viren unter normalen Umständen hilft, sich auf Kosten des Infizierten zu vermehren, machen die Genforscher sich zunutze.

Längst haben sie die Viren „kastriert“, indem sie aus dem Erbmaterial Gene entfernten, die für die Vermehrung der Parasiten unverzichtbar sind. An ihre Stelle setzten die US-Wissenschaftler im Falle der kleinen Ashanti den molekularen Bauplan zur Herstellung des fehlenden Eiweißes – das ADA-Gen. Im Reagenzglas entluden die umgebauten Viren ihr Mitbringsel in den Blutzellen, die im Labor kräftig vermehrt und schließlich dem Mädchen injiziert wurden. Der Eingriff war erfolgreich und wurde inzwischen auch in Europa zwei Mal durchgeführt.

Da die genmanipulierten Blutzellen nur eine begrenzte Lebensdauer haben, mußten Ashanti und Cynthia die unangenehme Prozedur bisher etwa alle sechs bis acht Wochen erdulden. Den zwei jüngsten Patienten bleibt dies vermutlich erspart: Ein Ärzteteam der Universität San Franzisko erprobte im letzten Monat den Gentransfer auf Stammzellen, die kurz nach der Geburt aus den Nabelschnüren der beiden neugeborenen Knaben gewonnen wurden. Dies hat den Vorteil, daß alle Abkömmlinge der erfolgreich behandelten Stammzellen das gesunde Gen in sich tragen; im Idealfall wäre also die Krankheit mit einer einzigen Behandlung geheilt.

Leider ist es bei Kindern und Erwachsenen äußerst schwierig, die seltenen Stammzellen aufzuspüren und aus dem Knochenmark herauszulocken. In neueren Experimenten hat Gentherapie-Pionier Michael Blaese jedoch auch dieses Problem in Angriff genommen. Im niederländischen Rijswijk wartet außerdem Dinko Valerio auf eine Gelegenheit, seine Version des Gentransfers in Stammzellen an einem der seltenen Patienten mit ADA-Defizienz zu erproben.

Während bei dieser Immunschwächekrankheit weltweit eine Übermacht von Ärzten und Molekularbiologen einer vergleichsweise winzigen Zahl von Patienten gegenübersteht, sieht die Situation bei der Zystischen Fibrose, auch Mukoviszidose genannt, ganz anders aus. „Allein in Deutschland gibt es rund 10000 Patienten, deren mittlere Lebenserwartung beträgt 24 Jahre“, erklärte der Britische Molekularbiologe Robert Williamson.

Die Zellen der Patienten produzieren ein fehlerhaftes Eiweiß, welches bei Gesunden den Export von Natrium- und Chloridionen übernimmt. Ist der Ionentransporter defekt, bildet sich in Lunge und Magen-Darm-Trakt ein zähflüssiger Schleim. Die Kranken sind extrem anfällig für Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren, außerdem ist die Nahrungsverwertung gestört. Schuld ist ein schadhaftes Gen, bei dem in den meisten Fällen nur ein einziger von rund 300000 Bausteinen fehlt.

Williamson, der am Londoner St. Mary’s Hospital arbeitet, wird als einer der Ersten versuchen, diesen Erbdefekt mit den Methoden der modernen Biologie zu korrigieren. Statt wie seine amerikanischen und französischen Kollegen auf Viren zu setzen, hat Williamson seine Therapiegene in winzige Fettkügelchen – sogenannte Liposomen – verpackt. Sie sollen mit einem Aerosol bis in die feinsten Verästelungen der menschlichen Lunge gelangen und mitsamt der heilbringenden Erbsubstanz von den geschädigten Zellen der Luftwege aufgenommen werden. Die gesunden Gene werden dann ausgepackt und sind, wie Tierversuche andeuten, bis zu hundert Tagen in der Lage, die Produktion des fehlenden Eiweißes zu steuern. Danach müßte die Prozedur wiederholt werden.

Wenn der Gentransfer nur bei jeder zwanzigsten Zelle funktioniert, wäre das Problem nach Ansicht von Williamson gelöst. Ob das Versprechen gehalten werden kann, wird sich bald zeigen: Mit
umgebauten Erkältungsviren hat Ronald Crystal vom Nationalen Gesundheitsinstitut der USA vor wenigen Wochen den ersten Patienten behandelt.

Eher zögerlich geht man inzwischen auch in Deutschland ans Werk. Während sich in den USA schon 1984 die erste Ethikkommission mit Möglichkeiten und Folgen der Gentherapie auseinandersetzte, hat Gesundheitsminister Horst Seehofer erst vor kurzem eine Arbeitsgruppe zum Thema einberufen. Sie soll „überprüfen, ob der gegenwärtige rechtliche Rahmen angesichts der sich abzeichnenden stürmischen Entwicklung“ ausreicht. Die in Forscherkreisen weitverbreitete Haltung, ein Gentransfer sei im Prinzip mit einer Organtransplantation vergleichbar und bereite daher keine neuartigen Probleme, findet bei Politikern und in der deutschen Öffentlichkeit bisher wenig Zustimmung.

Neben Roland Mertelsmann, der seine Genehmigung schon in Händen hält, planen derzeit noch vier weitere deutsche Arbeitsgruppen den Einstieg in die Gentherapie. Sie werden große Mühe haben, den Hoffnungen todkranker Patienten und den kühnen Prognosen optimistischer Wissenschaftler gerecht zu werden: „In 50 Jahren werden 50 Prozent aller Behandlungen das Prinzip Gentherapie nutzen“, lautet die Vision von Detlev Ganten, Direktor des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in Berlin.

(Originalfassung eines Artikels für die VDI-Nachrichten, erschienen am 30. Juli 1993)

Mensch & Gesundheit

Das Rätsel der Langzeitüberlebenden

Veröffentlicht am von MSimm

Seit 15 Jahren ist Aldyn McKean mit dem Immunschwächevirus infiziert. Trotzdem erfreut sich der New Yorker bester Gesundheit. Warum der Aids-Aktivist nicht schon lange der drohenden Krankheit erlegen ist, weiß niemand. Von der Antwort auf dieses medizinische Rätsel erhoffen sich Wissenschaftler wichtige Hinweise auf neue Strategien im Kampf gegen den Erreger, der nach neuesten Schätzungen schon 14 Millionen Menschen befallen hat.

McKean ist kein Einzelfall: Einige Experten hielten es vor einigen Wochen auf dem 9. Internationalen Aids-Kongreß in Berlin sogar für ausgemacht, daß etwa fünf Prozent der HIV-Infizierten nicht an Aids erkranken. Die Vertreter der Gegenposition behaupten, daß die bisher beobachteten Überlebenszeiten durchaus mit statistischen Schwankungen erklärt werden können. Langzeitüberlebende wären aus dieser Sicht „noch nicht Erkrankte“, die ihre gewonnenen Lebensjahre dem Zufall verdanken.

Doch Aldyn McKean glaubt nicht an Zufälle. Seine eigene Theorie stellt die Persönlichkeit des Infizierten in den Mittelpunkt: „Es ist wichtig, wie man mit der Krankheit umgeht und welche Einstellung man zum Leben hat.“

Soziologen haben überdies beobachtet, daß die meisten Langzeitüberlebenden in festen Beziehungen leben und viel Unterstützung von ihren Mitmenschen erhalten. Andererseits glaubt kaum jemand, daß das Virus sich allein durch positives Denken in Schach halten läßt.

Fritz von Griensven vom Gesundheitsdienst der Stadt Amsterdam, hält es wie zahlreiche seiner Kollegen für wahrscheinlicher, daß eine weniger gefährliche Variante des Immunschwächevirus am Werk ist, welche die körpereigene Abwehr nicht zu überwältigen vermag, sondern im Gegenteil eher stärkt. Eine Parallele dazu: Bei vielen Viruskrankheiten wie Kinderlähmung, Pocken oder Masern werden im Labor geschwächte Varianten des Erregers oder dessen harmlose Verwandte mit großem Erfolg zur Impfung benutzt.

Für David Schwarz und sein Team von der Johns-Hopkins-Universität im amerikanischen Baltimore ist diese entfernte Möglichkeit Grund genug, die Viren im Körper von Langzeitüberlebenden genauestens unter die Lupe zu nehmen. Bei einer 42jährigen, auch heute noch gesunden Amerikanerin, die sich 1981 durch eine Bluttransfusion infiziert hatte, scheiterte Schwarz immer wieder an dem Versuch, infektiöse Viruspartikel aus dem Blut zu isolieren.

Schließlich gelang es dem Team aber doch mit einer äußerst empfindlichen molekularbiologischen Methode (der Polymerasekettenreaktion), die Erbsubstanz des Virus in den Zellen der Frau aufzuspüren und zu vermehren. Die Reihenfolge der Bausteine im Erbmaterial des Virus verglichen die Wissenschaftler dann mit den Daten bereits bekannter HIV- Varianten. Dabei spürten sie zwar zwei verschiedene Virustypen auf; große Unterschiede in der Gensequenz konnten aber bisher nicht nachgewiesen werden.

Andere Forschungsgruppen konzentrieren sich derweil auf eine zweite Möglichkeit: Vielleicht gibt es genetische Unterschiede zwischen Langzeitüberlebenden und „normalen“ Menschen. Eine Art Schutz-Gen glaubt beispielsweise Miles Cloyd von der Universität Texas in Galveston gefunden zu haben. Diese Erbanlage soll laut Cloyd nur bei wenigen Menschen vorkommen und Ähnlichkeit mit einem Resistenz-Gen (Fv-1) der Maus haben.

Im Labor gelang es dem Mediziner auch, Zellkulturen durch den Einbau des Schutz-Gens vor der Zerstörung durch HIV zu bewahren. Schutz-Gene könnten auch erklären, warum beispielsweise Schimpansen und andere Affenarten nicht an Aids erkranken, obwohl das Virus sich sehr wohl im Körper der Tiere ausbreiten kann.

Fasziniert sind die Wissenschaftler auch von einem anderen Phänomen: Unter 260 Prostituierten aus Nairobi fand ein kanadisch-kenianisches Forscherteam 25 Frauen, die sich allen Wahrscheinlichkeitsrechnungen zum Trotz nicht mit HIV infiziert haben. Mindestens drei Jahre hatten die Frauen fast täglich ungeschützten Sex mit bis zu zehn Kunden. Da in der Hauptstadt Kenias fast jeder zehnte Kunde das Virus in sich trägt, kann es sich unmöglich um einen glücklichen Zufall handeln, wie Neil Simonsen von der kanadischen Manitoba-Universität in Berlin vorrechnete.

Die scheinbare Resistenz, die auch bei einigen Homosexuellen, Blutern und Transfusionsempfängern beobachtet wurde, will er mit individuellen Unterschieden in der Struktur weißer Blutzellen begründen: Auf deren Oberfläche sitzen – von Mensch zu Mensch verschieden geformte – Eiweißmoleküle, die es der Immunabwehr ermöglichen, eigene von fremden Zellen zu unterscheiden. Möglicherweise verfügen die Prostituierten über einen sehr seltenen Typ dieser sogenannten HLA-Moleküle. Fremde Blutzellen, in denen sich das Aidsvirus versteckt, sollten daher zu einer starken, möglicherweise schützenden Abwehrreaktion führen.

Eine andere Spur verfolgt Jay Levy, Mediziner an der Universität von Kalifornien in San Francisco. Ausgangspunkt seiner Überlegungen war die unterschiedliche Entwicklung in der Zahl der sogenannten CD4-Zellen, den bevorzugten Opfern des Virus. Bei Gesunden finden sich etwa 1000 von ihnen in einem Mikroliter (Millionstel Liter) Blut. Nach der Infektion fällt die Zahl dieser Abwehrzellen in der Regel auf die Hälfte herab. Doch erst bei Werten unterhalb von 200 CD4-Zellen, verschlechtern sich die Aussichten des Patienten dramatisch.

Der „CD4-Count“ wird daher von den meisten Infizierten mit großer Sorge verfolgt. Er stabilisiert sich bei den Langzeitüberlebenden in der Regel bei über 500 – irgendetwas bewahrt die verbleibenden CD4-Zellen vor dem Untergang. Levy glaubt nun, daß weiße Blutzellen des Typs CD8 den Schutzeffekt vermitteln können, wenn sie zuvor aktiviert wurden. Eine einzige dieser CDS-Zellen kann bei Langzeitüberlebenden 20 mit HIV infizierte CD4-Zellen in Schach halten. Dagegen ist das Verhältnis bei Aidskranken genau umgekehrt, vermutlich, weil die CD8- Zellen bei ihnen eben nicht angeregt wurden.

Wie aber geht nun die Aktivierung der CD8-Zellen vor sich? Und läßt sich dieser Prozeß auch bei anderen HIV-Infizierten auslösen? Jay Levy jedenfalls beantwortet die letzte Frage positiv: „Alle HIV- Infizierten könnten eines Tages zu Langzeitüberlebenden werden“, sagte er in Berlin. Voraussetzung sei allerdings ein äußerst präziser Eingriff in das hochkomplizierte Regelwerk des menschlichen Immunsystems. Dutzende verschiedener Zelltypen produzieren dort eine Vielzahl von Botenstoffen, mit denen die Aktivität aller Komponenten je nach Bedarf angekurbelt oder gebremst wird. Und Levy glaubt, in diesem Spiel die „Guten“ von den „Bösen“ unterscheiden zu können:

Eine Untergruppe der CD4-Zellen (TH1) produziert die Wachstumsfaktoren Interleukin-10 und Gamma-Interferon – körpereigene Substanzen, die als Angriffssignale für die CD8-Zellen dienen. Deren Gegenspieler (TH2) lösen dagegen lediglich die Produktion von Antikörpern aus, ohne jedoch dem HIV-Infizierten dadurch zu helfen. Schlimmer noch: „Wir sagen voraus, daß die TH2- Zellen die CD8-Zellen unterdrücken und so die Krankheit auslösen.“ Andererseits sollte „alles, was TH1 unterstützt und TH2 unterdrückt, das Virus in Schach halten“.

Trifft diese Annahme zu, dann wäre die Gabe von Interleukin-10 an HIV-Infizierte der nächste logische Schritt, um das Gleichgewicht in die gewünschte Richtung zu verschieben, meint Levy. Klinische Versuche werden zeigen müssen, ob der optimistische Theoretiker halten kann, was er verspricht.

Mensch & Gesundheit/Pharma, Gen- und Biotech

Biotech gegen AIDS-Viren

Veröffentlicht am von MSimm

Beim Duell der Rivalen gab es dieses Jahr auf der 9. Internationalen Aidskonferenz einen klaren Sieger: In Berlin gewann der Amerikaner Robert Gallo gegen den Franzosen Luc Montagnier deutlich nach Punkten. Gallo ist Abteilungsleiter am Nationalen Krebsinstitut der USA und wird von Kollegen und Konkurrenten gleichermaßen als brillant, erfolgreich und wenig zimperlich bei der Wahl seiner Mittel beschrieben. Er hatte den Delegierten einen bunten Strauß von Vorschlägen mitgebracht. Montagnier dagegen, der das Virus vor zehn Jahren am Pariser Pasteur-Institut als erster isolierte, konnte in diesem Jahr nur wenig Neues präsentieren.

„Viren gegen Viren“ lautet einer von Gallos Schlachtrufen, seit andere Wissenschaftler herausgefunden haben, daß ein scheinbar harmloses Herpesvirus die gleichen Bindungsstellen auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen benutzt wie HIV, das tödliche Immunschwäche-Virus. Nur wenn das Aidsvirus an diese Bindungsstellen – die sogenannten CD4-Rezeptoren andocken kann, gelangt es auch ins Zellinnere, um dort sein zerstörerisches Werk zu beginnen. Gallo schlägt deshalb vor, Bruchstücke des gutartigen Herpesvirus in großen Mengen herzustellen. Im Körper von Gesunden und bereits infizierten Menschen könnten diese Bruchstücke dann möglicherweise alle Bindungsstellen besetzen und so das Eindringen und die Ausbreitung des Aidsvirus verhindern. Erste Versuche in diese Richtung sind bereits angelaufen, bisher allerdings ohne durchschlagenden Erfolg. Gallo hofft dennoch, damit „einen neuen Weg bei der Behandlung von Aids“ zu eröffnen.

Ein zweiter Vorschlag – ebenfalls von Gallo unterbreitet – ließ die anwesenden Wissenschaftler aufhorchen. „Es mag ein wenig seltsam klingen“, sagte er, „aber man könnte auch bestimmte Bestandteile befallener Immunzellen ins Visier nehmen, statt immer nur auf das Virus zu zielen.“ Der Vorstoß entbehrt nicht einer gewissen Logik, denn Viren sind als nahezu perfekte Parasiten darauf angewiesen, eine Vielzahl von Eiweißen zu nutzen, die von der Wirtszelle produziert werden. Wenn es gelänge, einen dieser Biokatalysatoren in infizierten Zellen lahmzulegen, ohne gleichzeitig die gesunden Nachbarn allzu sehr in Mitleidenschaft zu ziehen, wäre auch das ein vielsprechender Ansatz, glaubt Gallo.

Natürlich hat er auch schon einen Kandidaten ausgespäht: Ribonukleotid-Reduktase heißt das Eiweiß. In allen Zellen produziert es die Bausteine (Nukleotide), aus denen anschließend die Erbsubstanz DNA zusammengesetzt wird. Mit einer schon lange bekannten Laborchemikalie – Hydroxyharnstoff – läßt sich dieser Prozeß zwar nicht vollständig, aber doch so weit unterbinden, daß in der Zelle nur noch geringe Mengen an DNA-Bausteinen zur Verfügung stehen. Weil das Aidsvirus auf einen großen Vorrat von Nukleotiden angewiesen ist, um sich im Körper wirkungsvoll zu verbreiten, hofft Gallo, es mit Hydroxyharnstoff in Schach halten zu können. HIV würde dann zwar immer noch in infizierten Zellen schlummern, in diesem Stadium ist die Gesundheit des Virusträgers jedoch nicht merklich beeinträchtigt.

Zukunftsmusik zumindest bei der Behandlung oder Verhinderung einer HIV-Infektion ist gegenwärtig noch die Gentherapie. Mit Hilfe von im Labor „kastrierten“ Verwandten des Aidsvirus sollen dabei schützende Erbanlagen auf die gefährdeten Immunzellen übertragen werden. Selbst Gallo gibt zu, nicht sicher zu sein, ob diese Idee nicht auch in Zukunft bloßes Wunschdenken bleiben wird. Zwar gelang es im Tierversuch tatsächlich, bestimmte Viren als „Gentaxis“ zu benutzen, ihre heilbringende Fracht konnten sie jedoch bisher nur bei einem kleinen Bruchteil der Zellen abladen, die es zu schützen gilt.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Gentherapie wäre es aber, 100 Prozent derjenigen Immunzellen zu erreichen, die normalerweise von dem Aidsvirus angesteuert werden. Regelrecht in Mode gekommen ist in letzter Zeit die sogenannte Antisense-Technik. Mit ihr wollen die Forscher bestimmte Gene des Aidsvirus gezielt abschalten. Antisense-Moleküle, die mittlerweile in vielen Labors kiloweise produziert werden, sollen sich an besonders wichtige Abschnitte des viralen Erbguts ankoppeln und so die Vermehrung verhindern. In Zellkulturen funktioniert die Technik bereits. Einer Handvoll Arbeitsgruppen ist es auf diese Weise sogar gelungen, die Vermehrung von Aidsviren über Monate hinweg völlig zu unterbinden.

Die leidvollen Erfahrungen der Vergangenheit zeigen allerdings, daß es vom Reagenzglas bis zum Krankenbett ein weiter Weg ist. Es steht zu befürchten, daß die meisten Menschen, die heute bereits mit dem Virus infiziert sind, diese Wartezeit nicht überleben werden.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 19. Juni 1993)

Pharma, Gen- und Biotech

Schwerer Start für Gentech-Arzneien

Veröffentlicht am von MSimm

Auch wenn die Gentechnik immer häufiger die Schlagzeilen beherrscht – auf dem bundesdeutschen Arzneimittelmarkt spielen die Erzeugnisse der modernen Biologie vorerst nur eine untergeordnete Rolle, zumindest was die Zahl der zugelassenen Präparate betrifft. Rund 57000 Arzneimittel sind derzeit in deutschen Apotheken erhältlich. Unter ihnen befinden sich nach Angaben des Berliner Bundesgesundheitsamtes gerade 176 Präparate aus gentechnischer Produktion.

Selbst diese Zahl täuscht eine Vielfalt vor, die es gar nicht gibt: „Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit“ wird jede Darreichungsform und jede Dosierung gesondert gezählt. Auch Medikamente, die unter verschiedenen Namen den gleichen Wirkstoff enthalten, werden jeweils separat erfaßt. Gentechnisch hergestelltes Insulin für Zuckerkranke erscheint deshalb gleich 60-mal auf der Liste. Den Markt teilen sich der dänische Biotechnologie-Konzern Novo Nordisk und die amerikanische Firma Eli-Lilly.

Die Frankfurter Hoechst AG, einer der weltweit größten Insulin-Produzenten, ist dagegen gezwungen, Insulin weiterhin aus den Bauchspeicheldrüsen geschlachteter Schweine zu isolieren. Täglich müssen dafür rund elf Tonnen tierischer Organe von 100000 Tieren verarbeitet werden. Zwar verfügt auch der deutsche Pharmariese über das Know-How zur gentechnischen Insulin-Herstellung samt zugehöriger Patente und einer 100 Millionen Mark teuren Produktionsanlage.

Was fehlt ist jedoch die erforderliche Produktionserlaubnis. Nach jahrelangem Streit mit der zuständigen Genehmigungsbehörde, dem Regierungspräsidium in Gießen, war zum 1. Januar zunächst der Probebetrieb genehmigt worden. In öffentlichen Anhörungen soll ab Juni der Antrag auf „Produktion von Humaninsulin mit gentechnisch veränderten Bakterien“ erörtert werden.

In Frankfurt macht man die im Gentechnikgesetz vorgeschriebene Öffentlichkeitsbeteiligung und die „politische Situation“ im rot-grün regierten Bundesland Hessen für die Verzögerungen verantwortlich. Der für die Biotechnologie zuständige Sprecher der Firma, Dr. Dieter Brauer, schildert die Konsequenzen aus den bisherigen Erfahrungen: „Es ist für uns nicht zumutbar, hier ein Produkt zu entwickeln. Unsere Anlagen in den USA, in Frankreich und in Japan wurden deshalb in den letzten 18 Monaten entsprechend ausgebaut.“ Ebenfalls im Ausland läßt Hoechst derzeit eine Reihe von Substanzen prüfen, vom blutgerinnsellösenden Eiweiß Hirudin bis zum Blutgerinnungsfaktor XIII.

Das Pech der Hoechster scheint auch deren Tochterfirma anzuhaften, den Marburger Behring-Werken, die erst kürzlich die Produktion von Erythropoietin (Epo) einstellen mußten. Im Patentstreit um das blutbildende Eiweiß zog man den Kürzeren gegenüber der amerikanischen Konkurrenz. Die juristische Auseinandersetzung bedroht auch den zweiten deutschen Epo-Anbieter, Boehringer Mannheim, wo die Bioreaktoren gegenwärtig allerdings noch weiterlaufen. Rund 20000 deutsche Dialysepatienten erhalten die Substanz regelmäßig um die Vermehrung der roten Blutkörperchen anzuregen und dadurch Müdigkeit und Leistungsschwäche zu bekämpfen. Gegen einen Mangel an weißen Blutkörperchen hat die US-Firma Amgen den Granulozyten-Kolonien-stimulierenden Faktor (G-CSF) verfügbar gemacht. Er trägt unter anderem dazu bei, die Nebenwirkungen einer Chemotherapie abzumildern.

Langsamer als erwartet verläuft indes die Markteinführung des Tumor Nekrose Faktors (TNF), der in der Krebstherapie und möglicherweise bei der Behandlung von Unfallopfern zum Einsatz kommen soll. Noch vor wenigen Jahren war die Fachwelt entzückt über die Fähigkeit des Moleküls, Krebsgeschwulste im Tierversuch regelrecht aufzulösen. Inzwischen mehren sich die Hinweise auf gravierende Nebenwirkungen, möglicherweise begünstigt TNF sogar die Entstehung von Tochtergeschwüren.

Trotz der gedämpften Erwartungen hält man bei der Ludwigshafener BASF-Tochter Knoll AG daran fest, daß die klinischen Daten die Weiterentwicklung rechtfertigten. Seit zwei Jahren liegt eine Produktionserlaubnis für jährlich 500 Gramm vor. Diese Menge wäre ausreichend, um ganz Europa zu versorgen – doch steht die gesetzliche Zulassung noch aus.

Weitgehend unberührt von den Problemen der deutschen Hersteller scheint man allein im schwäbischen Biberach. Dort produziert die Dr. Karl Thomae GmbH mit Hilfe gentechnisch veränderter Hamsterzellen den „menschlichen Plasminogenaktivator“. Das Eiweiß ist in der Lage, Blutgerinnsel innerhalb kürzester Zeit aufzulösen und kommt daher beim Herzinfarkt zum Einsatz. Im vergangenen Jahr erzielte das Medikament unter dem Marktnamen Actilyse einen weltweiten Umsatz von 155 Millionen Mark.

Doch selbst diese Bilanz offenbart bei näherer Betrachtung einige Schönheitsfehler: So wurde der überwiegende Teil der Entwicklungsarbeiten von der kalifornischen Pionierfirma Genentech geleistet. In Biberach produziert man lediglich als Lizenznehmer der Amerikaner. Außerdem kam eine groß angelegte klinische Studie (ISIS-III) zu dem Schluß, das Konkurrenzpräparat Streptokinase, das seit 17 Jahren mit konventionellen Methoden aus Bakterien isoliert wird, sei genauso wirksam wie der menschliche Plasminogenaktivator (t-PA) und würde überdies seltener zu schweren Nebenwirkungen führen. Der für die Krankenkassen gewichtigste Unterschied aber ist der Preis: t-PA kostet zehnmal so viel wie Streptokinase.

Verständlich, daß sich Professor Rolf Werner bemüht, die ISIS-Studie auseinander zu nehmen. Schuld sei das „weniger wirksame“ t-PA des Konkurrenten Wellcome, welches zum Vergleich herangezogen wurde, sagte der Leiter der biotechnologischen Produktion. Neue Studien, die allerdings noch nicht abgeschlossen sind, sollen schon bald die Überlegenheit des menschlichen t-PA über die bakteriellen Billigeiweiße untermauern.

Weniger wirksam als erhofft sind ohne Zweifel die Interferone, welche bis vor wenigen Jahren als „Wundermittel gegen den Krebs“ gepriesen wurden. Die vielen Vertreter dieser Substanzklasse werden auf dem deutschen Markt unter anderem von Hoffmann-La Roche, Schering-Plough, Basotherm und Biogen verkauft, nicht jedoch von einheimischen Unternehmen. Obwohl auch die Interferone den überhöhten Erwartungen nicht gerecht werden konnten, kommen sie heute im Kampf gegen verschiedene Hepatitisviren und gegen Herpes-Infektionen des Auges zum Einsatz. Außerdem haben sie sich bei einer seltenen Art von Blutkrebs und bei einer besonders schweren Form der Arthritis bewährt.

Die verwandten Interleukine werden seit vier Jahren als Therapeutika eingesetzt bei so verschiedenen Krankheiten wie Aids, Krebs und rheumatoider Arthritis. Ein halbes Dutzend Anbieter teilen sich hier den Markt, zumindest vorerst ohne deutsche Beteiligung. Weltweit stecken derzeit nach Angaben von Professor Jürgen Drews rund 140 gentechnisch produzierte Medikamente in der klinischen Prüfung. Der Forschungs- und Entwicklungskoordinator bei Hoffmann-La Roche schätzt, daß etwa ein Drittel dieser Produkte die Tests überstehen und in etwa sechs Jahren zur Verfügung stehen werden. Trotz ihrer geringen Zahl haben die heute zugelassenen Produkte aus dem Genlabor dem Gros der „normalen“ Pillen und homöopathischen Mittelchen einiges voraus: Sie haben äußerst strenge Prüfverfahren hinter sich gebracht. Nur jedes fünfte in Deutschland erhältliche Medikament kann dies für sich in Anspruch nehmen. Der Rest wurde noch vor Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes 1978 auf den Markt geworfen und konnte wegen chronischer Überlastung der obersten Gesundheitswärter noch immer nicht auf Herz und Nieren geprüft werden.

(erschienen in den VDI-Nachrichten am 18. Juni 1993)

Mensch & Gesundheit/Pharma, Gen- und Biotech

AIDS wird zur Seuche der Armen

Veröffentlicht am von MSimm

„Jeder schwarze Punkt repräsentiert 500 Infektionen mit dem Aidsvirus“, sagte Michael Merson – und warf einen kummervollen Blick auf die Landkarte Afrikas, die wie eine gewaltige, dunkle Wolke über den Köpfen der Delegierten schwebte. Acht Millionen Menschen sind auf dem Kontinent bereits mit dem Immunschwächevirus HIV infiziert, weltweit sind es über 13 Millionen, verlautete auf dem 9. Internationalen Aids-Kongreß, der letzte Woche in Berlin zu Ende ging.

„Ungenügend und unrealistisch“ sei die Reaktion der Völkergemeinschaft angesichts dieses Elends, empörte sich der ranghöchste Aidsbekämpfer der Weltgesundheitsorganisation WHO. Dann machte er die Bühne frei für die weltbesten Wissenschaftler, die trotz „deutlicher Fortschritte“, „neuen Perspektiven“ und „innovativen Ansätzen“ über eines nicht hinwegtäuschen konnten: Zehn Jahre nach der Entdeckung des Virus steht weder ein Impfstoff zur Verfügung, noch gibt es ein Heilmittel gegen Aids.

Angesichts überzogener Erwartungen und enttäuschter Hoffnungen gerieten in Berlin eine Reihe von Arzneimittel-Herstellern unter Beschuß. Die Firma Wellcome – Produzent des einzigen weltweit zugelassenen Medikamentes gegen Aids (AZT) – mußte sich von Medizinern vorwerfen lassen, daß die Substanz nur denjenigen nutzt, bei denen die Krankheit Aids bereits ausgebrochen ist. Die lange Zeit akzeptierte Meinung, AZT könne auch die Zeitspanne zwischen der Infektion mit dem Immunschwächevirus HIV und dem Ausbruch der Krankheit verlängern, scheint sich dagegen nicht zu bewahrheiten.

Dieses Ergebnis einer französisch-englischen Forschergruppe, die sogenannte Concorde-Studie, wurde erwartungsgemäß von Wellcome-Vertretern kritisiert. Doch die Untersuchung steht auf festen Füßen: Mit mehr als 1700 HIV-Infizierten, die über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet wurden, ist die Concorde-Studie die größte und längste Erhebung in der Geschichte der Aids-Forschung.

Nicht nur bei AZT tut man sich schwer, die Wirksamkeit der Behandlung vorherzusagen. Was den Forschern fehlt, ist eine einheitliche Grundlage zur Bewertung des Krankheitsverlaufs, ein sogenannter Marker. Letztendlich ist natürlich dasjenige Medikament oder diejenige Therapie am besten, unter der die wenigsten Todesfälle oder die größten Gewinne an Lebenszeit zu beobachten sind.

Da Aids aber eine Krankheit ist, die sich verhältnismäßig langsam entwickelt und den Medizinern die Zeit davonläuft, behalf man sich bisher mit dem Zählen bestimmter Immunzellen. HIV infiziert und tötet diese sogenannten CD4-Zellen. Es erschien daher logisch, alle Medikamente und Therapien an ihrer Fähigkeit zu messen, den Rückgang der CD4-Zell-Zahl zu verlangsamen. Mehrere Studien hatten gezeigt, daß die frühzeitige Einnahme von AZT diesbezüglich erfolgreich war, lediglich die Schlußfolgerung war falsch, wonach sich dieser theoretische Vorteil auch in einer erhöhten Lebenserwartung für HIV-Infizierte niederschlagen würde.

Keinen Zweifel gibt es allerdings daran, daß AZT und ähnliche Medikamente das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen können. Deutliche Erfolge gab es auch bei der Behandlung der opportunistischen Infektionen – jener Bakterien, Pilze und Viren also, die für die immungeschwächten Aidskranken eine tödliche Bedrohung darstellen.

Nach dem Ausbruch der Krankheit lebt ein Infizierter heute doppelt so lange wie noch vor fünf Jahren – vorausgesetzt er wohnt in einem der westlichen Industrieländer und ist entweder reich oder gut versichert. Lautstark und medienwirksam hatten Selbsthilfegruppen wie „Act-Up“ bereits im Vorjahr gegen die ihrer Ansicht nach überhöhten Behandlungskosten protestiert. Unter dem Motto „wir krepieren – ihr macht Kasse“ attackierten sie in Amsterdam den Ausstellungsstand von Wellcome und forderten, die Medikamentenpreise drastisch herabzusetzen. Die Therapie mit AZT schlägt jährlich mit mehreren zehntausend Mark zu Buche.

In diesem Jahr richtete sich die Wut der Aktivisten gegen den Schweizer Pharmakonzern Hoffman LaRoche und die amerikanische Firma Astra, der eine „gewissenlose“ Preispolitik vorgeworfen wurde. Mitten in die Konferenz hinein platzte die Ankündigung des Bürgermeisters von New York, David Dinkins, man werde in städtischen Krankenhäusern soweit möglich alle Astra-Medikamente boykottieren. Grund für diese bislang einmalige Vorgehensweise sei die Weigerung der Firma, den Preis für Foscavir auf ein Drittel der gegenwärtigen Kosten von jährlich 30000 Dollar zu senken. Foscavir kommt bei der Behandlung von Zytomegalievirus-Infektionen zum Einsatz, einer Krankheit, die zur Blindheit führen kann und für die Aids-Kranke wegen ihres defekten Immunsystems besonders anfällig sind.

„Ich glaube, daß ihre Preisgestaltung für Foscavir über das hinausgeht, was für eine gewinnorientierte Firma normal ist. Für eine wachsende Zahl aidskranker Menschen, die in Gefahr sind, ihr Augenlicht zu verlieren, stellt es eine unverantwortliche Hürde dar, wesentlich mehr als 10000 Dollar zu verlangen“, formulierte der Bürgermeister in einem Schreiben an den Präsidenten von Astra, Lars Bildman.

Nicht nur Pharmavertreter äußerten in Berlin die Vermutung, Bürgermeister Dinkins hätte auch politische Motive für sein ungewöhnliches Vorgehen: Mit bisher rund 50000 gemeldeten Aids-Kranken und fast 200000 Infizierten ist New York längst die „Aids-Metropole der Vereinigten Staaten“, sagte Dr. Aaron Greenberg vom städtischen Gesundheitsamt. Rund die Hälfte der Betroffenen sind homosexuelle Männer. Die Unterstützung durch diese relativ finanzstarke und politisch engagierte Bevölkerungsgruppe hat in den USA schon des Öfteren über Sieg und Niederlage bei Wahlkämpfen entschieden.

Weniger politisch verliefen die Diskussionen über Fortschritte bei der Entwicklung eines Impfstoffes. Wie berichtet sind bereits rund zwei Dutzend verschiedener Kandidaten in der Erprobung. Allerdings handelt es sich dabei „nur“ um sogenannte frühe klinische Versuche. Dabei werden zunächst die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen eines Impfstoffes an einer kleinen Zahl gesunder Freiwilliger erprobt.

Optimismus verbreitete Dr. Dani Bolognesi vom Medizinischen Zentrum der Duke University im amerikanischen Bundesstaat North Carolina: „Große Studien mit tausenden von Teilnehmern werden wahrscheinlich in den nächsten zwei Jahren beginnen.“ Bis vor kurzem sei die Fähigkeit von Impfstoffkandidaten, eine Immunantwort in Gang zu bringen, enttäuschend gewesen. Inzwischen hätten aber die amerikanischen Biotech-Firmen Genentech und Chiron-Biocine sowie der französische Impfstoffhersteller Pasteur-Merieux „entscheidende Fortschritte“ erzielt. Jeweils drei bis vier Impfungen mit gentechnisch hergestellten Viruseiweißen waren für eine gute Stimulation der Immunantwort nötig. Streng genommen ist es derzeit aber nicht möglich vorherzusagen, ob die Geimpften „im Ernstfall“ auch wirklich geschützt sind.

Eine andere Strategie verfolgt Jonas Salk, der bereits 1954 den ersten Impfstoff gegen die Kinderlähmung entwickelte. Sein „therapeutischer Impfstoff“ soll das Fortschreiten der Infektion bremsen. Der Altmeister benutzt dazu chemisch inaktivierte Aidsviren, die bereits infizierten Patienten gespritzt wurden. Seit einem Jahr läuft der Versuch an 103 Freiwilligen, aber noch ist es zu früh für eine Bewertung. Bei den ominösen CD4-Zellen zeigte sich kein Unterschied zwischen behandelten und unbehandelten HIV-Infizierten. Das Erbmaterial des Virus scheint sich aber in geimpften Personen wesentlich langsamer zu vermehren. Ob dieser schwierig zu bestimmende Meßwert ein besserer Marker ist als die Zahl der CD4-Zellen, ist unter den Experten jedenfalls umstritten.

In den Laboratorien arbeiten unterdessen weltweit zehntausende von Molekularbiologen an neuen Ideen, die noch vor wenigen Jahren in den Bereich der Science-Fiction verwiesen wurden. Robert Gallo, Abteilungsleiter am Nationalen Krebsinstitut der USA gab den Delegierten einen Vorgeschmack auf mögliche Therapien des nächsten Jahrtausends.

Gallo, der von Kollegen und Konkurrenten gleichermaßen als brillant und wenig zimperlich in der Wahl seiner Mittel beschrieben wird, schlug unter anderem vor, Viren mit Viren zu bekämpfen. Das vergleichsweise harmlose Herpesvirus HHV7 benutzt nämlich die gleichen Bindungsstellen auf der Oberfläche der CD4-Zellen wie HIV. Mit Bruchstücken von HHV7 könnte man die Bindungsstellen besetzen und die Aidsviren vielleicht daran hindern, ins Zellinnere zu gelangen, um dort ihr zerstörerisches Werk zu beginnen.

Ein zweiter Vorschlag wurde, wie Gallo betonte, erstmals in Berlin vorgestellt. „Es mag ein wenig seltsam klingen, aber man könnte auch bestimmte Bestandteile der CD4-Zellen ins Visier nehmen, statt immer nur auf das Virus zu zielen.“ Da Viren zur Vermehrung auf die unfreiwillige Mitarbeit der infizierten Zellen angewiesen sind, könnte es genügen, die Hilfsaktion im entscheidenden Moment zu blockieren.

Natürlich hat Gallo bereits ein Ziel ins Auge gefaßt. Mit einer einfachen und billigen Substanz, die schon seit zwanzig Jahren zur Behandlung von Blutkrebs benutzt wird (Hydroxyharnstoff), läßt sich ein wichtiges Eiweiß lahmlegen, ohne die befallene Zelle oder ihre gesunden Nachbarn abzutöten. Ribonukleotid-Reduktase heißt das komplizierte Molekül; es produziert die Bausteine, aus denen die Gene von Menschen und Viren zusammengesetzt sind. Mit Hydroxyharnstoff ließe sich das Virus zwar nicht völlig beseitigen, räumt Gallo ein. Wenn es allerdings gelänge, HIV so weit in Schach zu halten, daß es nur noch im Dämmerschlaf in einigen wenigen Immunzellen existiert, wäre dies ein enormer Fortschritt.

Zukunftsmusik ist für den Superstar der amerikanischen Aidsforschung gegenwärtig noch die Gentherapie zur Verhinderung oder Behandlung einer HIV-Infektion. Mit „umgebauten“ Viren sollen dabei schützende Gene auf die gefährdeten Immunzellen übertragen werden. Das Prinzip funktioniert bereits bei der Behandlung einer seltenen Immunschwäche, der ADA-Defizienz. Dort genügt es allerdings, das fehlende Gen in einige wenige Zielzellen zu transportieren, um den Zustand des Patienten merklich zu bessern.

Bei Aids müßten dagegen 100 Prozent der gefährdeten Immunzellen erreicht werden, um einen zuverlässigen Schutz zu erreichen. Selbst Gallo ist sich nicht sicher, ob solch ein Unternehmen nicht für immer Zukunftsmusik bleibt.

So unterschiedlich die Strategien auch sein mögen, alle Ansätze haben eines gemeinsam: die Kosten machen sie für den überwiegenden Teil der Betroffenen unerschwinglich. Vier von fünf Infizierten leben bereits heute in Ländern der Dritten Welt. Aids droht, eine Seuche der Armen zu werden. Doch selbst reiche Länder wie die Bundesrepublik werden bluten müssen. Schon jetzt zahlen Versicherungsunternehmen jährlich 500 Millionen Mark für die Versorgung der rund 2000 Menschen, die bei uns pro Jahr an Aids erkranken. Dabei steht Deutschland dank intensiver Aufklärungsmaßnahmen im internationalen Vergleich sehr gut da. Meinrad Koch, Leiter des Aids-Zentrums des Bundesgesundheitsamtes ist „persönlich sehr stolz“ auf diesen Erfolg, glaubt aber, daß sich die Zahl der Neuinfektionen nochmals halbieren ließe, wenn nur genug Geld für Aufklärungsmaßnahmen zur Verfügung stünde. Geld will auch Michael Merson, Hauptverantwortlicher für die Aids-Bekämpfung bei der Weltgesundheitsorganisation. Mit jährlich 2,5 Milliarden Dollar könnten bis zur Jahrtausendwende 10 Millionen Menschen vor der Ansteckung bewahrt werden, so seine Hochrechnung. Die Zahl der Neuinfektionen könnte also praktisch halbiert werden. „Die Summe von 2,5 Milliarden Dollar mag Ihnen astronomisch erscheinen“, sagte Merson. „Tatsächlich ist das etwa ein Zwanzigstel des Betrages, der für den Golfkrieg ausgegeben wurde.“

(eine redigierte Version ist in der Süddeutschen Zeitung erschienen)

Mensch & Gesundheit/Pharma, Gen- und Biotech

24 AIDS-Impfstoffe im Test

Veröffentlicht am von MSimm

Die größte medizinische Fachkonferenz, die jemals auf deutschem Boden stattfand, geht heute in Berlin zu Ende. Knapp 15000 Teilnehmer hatten fünf Tage lang darüber beraten, wie die weltweite Aidsepidemie wirkungsvoll bekämpft werden kann. Erwartungsgemäß wurde aber auch auf der 9. Internationalen Aidskonferenz kein Durchbruch im Kampf gegen die Seuche erzielt. Zwar konnten die anwesenden Wissenschaftler weitere Fortschritte vermelden, ein Heilmittel gegen das Immunschwächevirus ist aber derzeit noch nicht in Sicht.

Obwohl heute bereits rund zwei Dutzend verschiedene Impfstoffe in Erprobung sind, handelt es sich dabei „nur“ um sogenannte frühe klinische Versuche. An relativ wenigen gesunden Personen werden in einer ersten Phase die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen dieser Impfstoffe erkundet.

„Große Studien mit mehreren tausend Freiwilligen werden wahrscheinlich innerhalb der nächsten zwei Jahre beginnen“, sagte Dr. Dani Bolognesi vom Medizinischen Zentrum der Duke University im amerikanischen Bundesstaat North Carolina. Die besten Resultate wurden bisher von den amerikanischen Biotech-Firmen Genentech und Chiron-Biocine sowie vom französischen Impfstoffhersteller Pasteur-Merieux erzielt, berichtete Bolognesi. Jeweils drei bis vier Impfungen waren nötig, um eine starke Stimulation der körperlichen Immunabwehr zu erzielen. Ob die Geimpften aber im „Ernstfall“ wirklich geschützt sind, vermag derzeit niemand vorherzusagen.

Gleichzeitig warnte Dr. Walter Dowdle vom amerikanischen Zentrum für Krankheitskontrolle in Atlanta vor übertriebenen Hoffnungen. „Die Öffentlichkeit muß verstehen, daß Aids nicht einfach verschwinden wird, selbst wenn wir einen Impfstoff haben.“ Für die hauptbetroffenen Entwicklungsländer wäre solch ein Impfstoff ohnehin unerschwinglich, glauben die meisten Tagungsteilnehmer. Viele Nationen der Dritten Welt verzichten noch immer auf das Testen von Spenderblut, weil die Kosten von weniger als einer Mark pro Untersuchung den Gesundheitsetat sprengen würden.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 11. Juni 1993)