Antisense Pharma veröffentlicht Studiendaten
(Juni 2004) Die mit dem Deutschen Gründerpreis 2004 ausgezeichnete Firma Antisense Pharma hat auf dem Jahreskongress der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) ermutigende Daten zu dem Präparat AP 12009 gegen die Hirntumoren Anaplastisches Astrozytom (AA) und Glioblastom (GBM) vorgestellt. Insgesamt habe man drei Studien der Phasen I und II unternommen, um die optimale Dosis herauszufinden, berichtete Professor Ulrich Bogdahn, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik der Universität Regensburg im Bezirksklinikum. In nur fünf der 24 Patienten mit weit fortgeschrittenen Erkrankungen habe es dabei Nebenwirkungen der Therapie gegeben, in einem Fall schwere Nebenwirkungen. Gemessen vom Beginn der ersten Chemotherapie nach dem Wiederauftreten der Krankheit bei den stark vorbehandelten Patienten habe die mittlere Überlebenszeit für das Anaplastische Astrozytom fast 100 Wochen betragen und 44 Wochen für das Glioblastom. Diese Ergebnisse seien deutlich besser als die bislang veröffentlichten Daten für die Arznei Temezolomid, die ebenfalls gegen Hirntumoren erprobt wird. Als “vielversprechende Therapie” werde AP 12009 nun in einer internationalen Studie der Phase II/III mit der konventionellen Chemotherapie verglichen.
Diese und zehn weitere Studien über Tumoren des Zentralen Nervensystems finden sie auf den Webseiten der ASCO. Weitere, auch deutschsprachige, Informationen über laufende Studien mit AP 12009 gibt es auf der Webseite http://www.gliomatherapy.com/ der Herstellerfirma Antisense Pharma.
Medulloblastom: Vorhersage der Heilungschancen
(Januar 2002) Wissenschaftler der Harvard Medical School in Boston haben eine Methode entwickelt, mit der sich die Heilungschancen beim häufigsten bösartigen Hirntumor von Kindern vorhersagen lassen, dem Medulloblastom. Hier gibt es offensichtlich zwei verschiedene Muster der Genaktivität. Bei einem Muster überleben durchschnittlich 80 Prozent der Kinder die ersten fünf Jahre nach der Diagnose; in der zweiten Gruppe sind es nur 17 Prozent. Für die zweite Gruppe schlägt das Team um Scott Pomeroy vor, schon zu Beginn der Behandlung neuartige Substanzen zu erproben, statt der üblichen Kombination aus Operation mit nachfolgender Chemotherapie. Schätzungsweise 2000 neue Medulloblastom-Fälle werden jährlich in Europa erkannt.
Erfolgreiche Pilotstudie
(September 2001) Eine Verdoppelung der Zweijahres-Überlebenszeit von Glioblastompatienten meldet Dr. Roger Stupp vom Interdiziplinären Onkologiezentrum des Universitätsklinikums Lausanne. Wie die Ärzte-Zeitung berichtet, hat Stupp entsprechende Daten einer Pilotstudie mit 64 Teilnehmern auf einem Workshop der Firma Essex in München vorgestellt. Zunächst waren dabei die Hirntumoren der Studienteilnehmer in einer Operation verkleinert worden. Anschliessend hatten sie simultan mit einer Strahlentherapie sieben Wochen lang das Chemotherapeutikum Temozolomid (Handelsname Temodal) erhalten. Unter dieser Kombinationsbehandlung überlebten fast ein Drittel der Patienten den Zeitpunkt der Diagnosestellung um mindestens zwei Jahre. Dies sei gegenüber früheren Versuchen eine runde Verdopplung, so Stupp.
[Quelle: Temozolomid bringt Erfolge bei Gehirntumoren, Ärzte-Zeitung vom 17.9.2001]
Antikörper verlängern Überlebenszeit
(Mai 2000) Mit einem radioaktiven monoklonalen Antikörper gegen das Tumor-Antigen Tenascin haben Wissenschaftler des Duke Medical Center in Durham ermutigende Resultate bei der Therapie bösartiger Hirntumoren erzielt. Die mittlere Überlebenszeit von 29 Patienten, die nach der Strahlentherapie einen Rückfall erlitten hatten, beträgt nach Angaben des Neurochirurgen Ilkcan Cokgor 50 Wochen.
Sechs dieser Patienten seien noch am Leben, berichtete Cokgor auf der Jahrestagung der American Academy of Neurology in San Diego. Über 80 Prozent der Studienteilnehmer waren mit Glioblastoma multiforme diagnostiziert worden, etwa ein Fünftel litt unter einem anaplastischen Astrozytom. Nach dem Scheitern der externen Strahlentherapie infundierten Cokgor und seine Kollegen bei diesen Patienten über einen Katheter den mit radioaktivem Jod-131 gekoppelten Antikörper 81C6 in einen intrazerebralen Hohlraum, den sie bei der Operation des Tumors geschaffen hatten.
Die gleiche Technik haben andere Arbeitsgruppen in der Vergangenheit mit wenig Erfolg angewandt, sagte Darell Bigner, stellvertretender Direktor des Duke Comprehensive Cancer Center. Allerdings seinen dabei andere radioaktive Isotope benutzt worden sowie unterschiedliche Antikörper und eine weniger effektive chirurgische Technik, um den Hohlraum von der zirkulierenden Zerebrospinalflüssigkeit abzuschirmen.
Wie weitere Mitglieder des Forscherteams in San Diego erläuterten, bindet der Antikörper 81C6 spezifisch das Molekül Tenascin, welches bei Erwachsenen fast ausschliesslich auf der Oberfläche von Tumorzellen des Gehirns, der Haut, Lunge und der Brust präsentiert wird.
Von dort durchdringt die Strahlung das umgebende Gewebe bis zu einer Tiefe von etwa 2,5 Zentimetern. Bereits 1998 hatten die Duke-Forscher in einer Phase I-Studie zur Dosisfindung bis zu 100 Millicurie des radioaktiven Jods verabreicht, ohne neurotoxische Nebenwirkungen hervorzurufen und damit eine mittlere Überlebenszeit ihrer Patienten von 56 Wochen erzielt.
Die Bestätigung dieses Resultat bei einer grösseren Anzahl von Patienten beurteilten die Studienautoren als „vielversprechend“. Gleichzeitig kündigten sie an, nunmehr eine randomisierte Phase III-Studie zu beginnen, um die Wirksamkeit des Anti-Tenascin-Antikörpers mit der Standardbehandlung zu vergleichen.
[Quelle: Posterpräsentation auf der Jahrestagung der American Academy of Neurology in San Diego am 2.5.2000. (Abstract: Neurology, Band 54, Nummer 7, Supplement 3, Seite A33 P01.018)]
Studie der Phase I, publiziert im Journal of Clinical Oncology, Nov. 2000
engl. Pressemitteilung zu obiger Studie
Rückschlag für die Gentherapie
(Dezember 1999) Die weltweit grösste Studie zur Gentherapie ist erfolglos verlaufen. Rund 300 Patienten, die in 45 Kliniken Europas und Nordamerikas wegen besonders bösartiger Hirntumore (Glioblastome) behandelt worden waren, hätten „keinerlei Vorteile“ von der Methode gehabt, bestätigte Professor Christian Ostertag, Leiter der Abteilung Stereotaktische Neurochirurgie an Universitätsklinik Freiburg auf Anfrage.
Obwohl der Fehlschlag in Fachkreisen schon seit Monaten für Gesprächsstoff sorgt, sind die Ergebnisse der Studie noch immer unveröffentlicht, kritisierte Ostertag.
„Wegen erwiesener Unwirksamkeit“ sei die Studie mit der Nummer 117 offiziell ausgesetzt worden, bestätigte Professor Manfred Westphal, Direktor der Neurochirurgischen Abteilung am Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf.
Westphal, der im Gegensatz zu Ostertag als Prüfarzt an Studie 117 beteiligt war, verteidigte dennoch das Vorgehen des Pharmakonzerns Novartis, der das Unternehmen finanziert und koordiniert hatte. Der Druck der Öffentlichkeit habe zum raschen Beginn der Studie im Jahr 1996 geführt. Zuvor hatte man drei Jahrzehnte lang fast keine Fortschritte bei der Bekämpfung des äusserst aggressiven Tumors gemacht. Im Durchschnitt überleben Glioblastom-Patienten ihre Diagnose trotz aller ärztlichen Bemühungen nur etwa ein Jahr. Wie viele seiner Kollegen hatte auch Westphal Hunderte Anrufe von verzweifelten Patienten und Angehörigen erhalten. „Unter diesen Umständen war es gerechtfertigt, die Gentherapie auszuprobieren“, betonte der Mediziner. Ziel des Verfahrens war es, mit Hilfe bestimmter Viren „Selbstmordgene“ in den Tumor einzuschleusen. Die fremde Erbinformation führt dort zunächst zur Bildung des Eiweisses Thymidinkinase. Anschliessend erhalten die Patienten eine Infusion der Arznei Ganciclovir, die von der Thymidinkinase im Tumor in ein starkes Zellgift umgewandelt wird. Bei Ratten und Mäusen war es mit dieser Methode schon 1992 gelungen, Glioblastome vollständig zu heilen. Bei vielen Studienteilnehmern schrumpften die Tumoren zwar kurzfristig, dann aber wuchsen sie um so schneller, so dass die Überlebenszeit nicht verlängert wurde.
Die für die Versuche an Krebskranken benötigten Reagenzien, Viren und Zellen waren von der ehemaligen Novartis-Tochtergesellschaft Genetic Therapy Incorporated (GTI) im amerikanischen Gaithersburg produziert und tiefgekühlt in flüssigem Stickstoff an die beteiligten Kliniken verschickt worden. „Dass die Logistik dieses Unternehmens geklappt hat, ist beeindruckend und ein grosser Schritt nach vorne“, lobte Westphal. Letztlich scheiterte der Versuch aber daran, dass die heilsamen Gene nur einen Bruchteil der Tumorzellen erreichten. Die von GTI bereitgestellten Viren waren zu gross, ihre Konzentration zu gering. Mittlerweile hat Novartis das Unternehmen wieder verkauft.
Trotz des Rückschlags hoffen die beteiligten Forscher weiterhin, mit ihren Versuchen die Chancen von Glioblastom-Patienten zu verbessern. Sowohl in Deutschland als auch in den Vereinigten Staaten arbeiten Wissenschaftler derzeit an gentechnisch veränderten Lentiviren und Herpesviren, von denen man sich bessere Resultate erhofft. Ostertag wird im April auf einer Fachtagung in San Francisco die Daten von 15 Kranken präsentieren, die er in einer eigenen Studie gentherapeutisch behandelt hat. Das Fazit des Neurochirurgen: Bei sorgfältiger Auswahl der Patienten könnten diese durchaus einen - vorübergehenden - Nutzen von der Methode haben. Ausserdem seien am Horizont bereits neue Verfahren auszumachen, die ohne gentechnisch veränderte Viren auskommen und trotzdem eine Schrumpfung von Hirntumoren auslösen können.
Westphal ist ebenfalls optimistisch. Er hat bereits eine neue Studie mit 240 Patienten begonnen, denen noch während der Operation sogenannte Gliadel Wafer in die verbleibende Tumormasse eingesetzt werden. Die Gliadel Wafer bestehen aus einem biologisch abbaubaren Grundgerüst, aus dem sehr langsam die wachstumshemmende Substanz BCNU (Carmustin) abgegeben wird. Diese spezielle Art der Chemotherapie ist schmerzfrei und verursacht auch nicht die üblichen Nebenwirkungen dieser Behandlungsform wie Schwäche, Übelkeit und Haarausfall. „Die bislang verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Überlebenszeiten verlängert werden könnten“, so Westphal. Ob die Studie allerdings tatsächlich erfolgreich ist, werde man erst in einigen Monaten beantworten können
[Quellen: Jahrestagung 1999 der Society for Neuroscience, Novartis u.a. Erschienen in redigierter Form im Tages-Anzeiger Zürich, Stuttgarter Zeitung, Berliner Zeitung sowie in einer Fachpresse-Version im Deutschen Ärzteblatt und in der Ärzte-Zeitung]
Esel statt Taxi - kleine Erfolge gegen Hirntumoren
(Februar 1998) Mit der Verzweiflung wächst die Entschlossenheit. Kaum eine Krankheit belegt dies besser als das Glioblastom, die häufigste und zugleich bösartigste Form von Hirntumoren. Jährlich erkranken daran in Deutschland rund 5000 Menschen - und nur jeder zehnte überlebt die Diagnose um mehr als 24 Monate. „Jeder junge Neurochirurg stürzt sich auf das Problem, doch die Bemühungen sind seit Generationen vergebens“, klagt Christian Ostertag, Leiter der Abteilung Stereotaktische Neurochirurgie an Universitätsklinik Freiburg. Schuld sind nicht nur das schnelle Wachstum des Tumors und dessen Lage, oftmals inmitten hochempfindlicher, lebenswichtiger Hirnregionen. Die unscharfe Abgrenzung zwischen Geschwulst und gesundem Gewebe vereitelt zudem jeden Versuch, das Glioblastom vollständig herauszuschneiden und auch die Strahlentherapie bringt nur vorübergehende Erleichterung.
Damit kann und will sich Ostertag ebensowenig abfinden wie die überwiegende Mehrzahl seiner Kollegen. Dass die gegenwärtig in Freiburg und aller Welt erprobten „neuen Therapieformen“ den langersehnten Durchbruch bringen, kann der Leiter der Abteilung Stereotaktische Neurochirurgie zwar nicht garantieren. Operationen, bei denen Ärzte die Schädeldecke abnehmen, den Tumor freilegen und mit dem Skalpell aus dem gesunden Gewebe herausschneiden müssen, könnten aber in Zukunft durch weniger belastende Methoden ersetzt werden.
Derartige „minimal-invasive“ Eingriffe sind Ostertags Spezialgebiet. An der Planung, Durchführung und Auswertung der jährlich über 500 Operationen, die das Freiburger Zentrum zum weltweit grössten seiner Art machen, sind Spezialisten unterschiedlicher Fachrichtungen beteiligt. Chirurgen und Radiologen gehören ebenso zum Team wie Strahlentherapeuten und Computerexperten, Pathologen und Molekularbiologen. Grundlage der Behandlung sind millimetergenaue dreidimensionale Hirnkarten, die vor der Operation aus den Daten von Computer- und Kernspintomographen errechnet werden. Sie erlauben es, durch eine kleine Öffnung in der Schädeldecke feine Metallsonden in das Tumorgewebe zu schieben, um Proben zu entnehmen. Ein Pathologe, der in einem Nebenraum diese Proben untersucht, liefert den Chirurgen noch während der Operation Informationen über Art und Ausdehnung des Tumors, die das weitere Vorgehen beeinflussen.
Bei bisher 12 Patienten hat Ostertag zu diesem Zeitpunkt entschieden, auf das Skalpell zu verzichten: Durch eine Kanüle spritzte er statt dessen in den Tumor mehrere Millionen Mäusezellen, aus denen wiederum genmanipulierte Viren ausschwärmten, die ein sogenanntes „Selbstmordgen“ (HSV-tk) in den entarteten Zellen des Glioblastoms deponierten. Ein später per Infusion verabreichtes Medikament (Ganciclovir) verwandelt sich unter dem Einfluß der Selbstmordgene zum biologischen Sprengsatz. Wo immer HSV-tk und Ganciclovir zusammentreffen, sterben deshalb die Zellen wie die Fliegen.
Dass dieser Trick nur in teilungsfähigen Zellen funktioniert, macht die Methode für Neurochirurgen besonders attraktiv: Im Gehirn der Patienten teilen sich nämlich nur die Krebszellen. Wie die bisherigen Erfahrungen zeigen sind böse Überraschungen dabei nicht zu erwarten, denn die als Genfähren eingesetzten Viren sind offensichtlich nicht in der Lage, andere Organe zu erreichen.
Obwohl diese Methode in 45 weiteren Zentren Europas und der Vereinigten Staaten erprobt wird, seien die Freiburger Therapieversuche einzigartig, erklärte Ostertag kürzlich am Rande des Kongresses „Tumortherapie - State of the Art“ in Freiburg. Während nämlich überall die Gentherapie nach der Operation des Tumors und vor einer Strahlentherapie angewandt wird, hat Ostertag seinen Patienten die Operation erspart. Damit erzielte er anscheinend gleichgute Resultate wie seine Kollegen. Noch sind die Vergleichsdaten zu den Überlebenszeiten nicht vollständig, doch sei er zuversichtlich, bessere Werte zu erzielen als mit der Standardtherapie, verriet der Neurochirurg.
Gleichzeitig warnt Ostertag vor überhöhten Erwartungen. Die oftmals als „Gentaxis“ bezeichneten Viren, die momentan zum Transport der Selbstmordgene genutzt werden, arbeiten nämlich alles andere als zuverlässig: Michael Blaese, Leiter der Abteilung Clinical Gene Therapy an den US-Nationalen Gesundheitsinstituten (NIH) und Gentherapeut der ersten Stunde hat errechnet, dass mit der von ihm entwickelten Technik nicht einmal jede 500ste Krebszelle erreicht wird. „Weit unter einem Prozent“ liegt auch Ostertags Trefferquote.
Weil die von den Selbstmordgenen scharfgemachten Bio-Sprengsätze auch Nachbarzellen töten, wird zwar die Tumormasse in vielen Fällen auf die Hälfte reduziert; für eine Heilung aber ist dies längst nicht genug. „Unsere Viren sind eher Gen-Esel als Gentaxis“, sagt Ostertag, der keine weiteren Versuche machen will, bevor dieser Engpass nicht beseitigt ist.
Ausgerechnet Aids-Viren könnten hier hilfreich sein, glauben zumindest einige amerikanische Forscher. Sie entfernten bei dem Erreger der Immunschwäche das krankmachende Erbmaterial, bewahrten aber dessen Fähigkeit, fremde Gene in Nervenzellen einzubauen. In einer Studie an Ratten waren die Fremdgene sechs Monate lang aktiv - viel länger als dies bisher bei Gentherapie-Studien am Menschen gelang.
Eine anderen Ansatz verfolgt Karl Plate, ebenfalls an der Universität Freiburg. Der Neuropathologe will den Tumor „aushungern“ und hat dazu ein Verfahren entwickelt, mit dem das Wachstum neuer Blutgefässe im Gehirn verhindert werden kann. Für die gesunden Zellen des Gehirns nämlich reichen die vorhandenen Gefässe aus, während schnell wachsende Tumoren wie Kuckucksjunge versuchen, durch auffällige Signale die Nahrungszufuhr in den eigenen Schlund umzuleiten.
Die Zellen des Glioblastoms benutzen als Signal den Wachstumsfaktor VEGF - und eben diesen Faktor konnte Plate in Experimenten an Ratten unschädlich machen. „Die Tumoren verloren dadurch ihre Fähigkeit, zu wachsen und sich auszubreiten“, so der Mediziner. In den USA seien bereits erste Studien am Menschen begonnen worden, in denen die Empfangsmoleküle (Rezeptoren) für VEGF in den Blutgefäßen durch verschiedene Wirkstoffe blockiert werden.
[Quelle: Presseintensivseminar der Universität Freiburg im Februar 1998, erschienen in der Berliner Zeitung, der SonntagsZeitung (Zürich) und der Wiener Zeitung]
Glioblastom - Das Wichtigste in Kürze
Das Glioblastom ist der häufigste Hirntumor; jährlich wird er in Deutschland bei 4000 bis 5000 Patienten diagnostiziert. Männer sind davon öfter betroffen als Frauen und mit zunehmendem Alter wächst die Wahrscheinlichkeit, an einem Glioblastom zu erkranken.
Zur Erkennung nutzen Ärzte Verfahren wie die Computer-Tomographie, Magnet- Ressonanz (Kernspinresonanz), die Angiographie und die Positronen-Emissions- Tomogaphie (PET).
Die Behandlung erfolgt standardmässig mit Operation(en), Strahlen- und Chemotherapie. Trotzdem beträgt die mittlere Überlebenszeit nur etwa 12 Monate, wobei in den letzten 30 Jahren kaum Fortschritte erzielt wurden. Entscheidend ist dabei, wie gut es dem Neurochirurgen gelingt, das Tumorgewebe während der Operation zu entfernen. Unbehandelt führt ein Glioblastom innerhalb weniger Wochen zum Tode.
Am Glioblastom wurden deshalb in den vergangenen Jahren eine Reihe neuartiger Verfahren erprobt. So blockierte man beispielsweise in Tierversuchen das Wachstum der Blutgefässe, die den Tumor mit Nährstoffen versorgen. Grosse Hoffnungen setzte man in die Gentherapie mit Adenoviren, bei der man versuchte, mit Hilfe bestimmter Viren „Selbstmordgene“ in den Tumor einzuschleusen. Die fremde Erbinformation führt zunächst zur Bildung des Eiweisses Thymidinkinase. Anschliessend spritzt der Arzt in den Tumor die Arznei Ganciclovir, die von Thymidinkinase in ein starkes Zellgift umgewandelt wird. Wie Studien an über 300 Patienten gezeigt haben, lässt die Gentherapie zwar in vielen Fällen die Tumoren schrumpfen, doch war der Erfolg nur von kurzer Dauer. Im Juli 2004 meldete die Universität Heidelberg, dass man dort das Parvovirus H-1 gegen Glioblastome nutzen will, doch wurde diese Strategie bislang nur an Zellkulturen erprobt.
Seit März 1999 steht mit Temodal in Deutschland ein neues Medikament für die Behandlung von Hirntumoren zur Verfügung. Nur bei Rückfällen dürfen sogenannte Gliadel Wafer eingesetzt werden. Dabei implantiert man ein Chemotherapeutikum, das sich langsam auflöst, direkt in den Tumor. Sowohl Temodal als auch die Gliadel Wafer kosten etwa 20000 Mark pro Behandlung.
Zu den neuen Medikamenten, die in klinischen Studien gegen das Glioblastom getestet wurden, zählt auch das Thalidomid („Contergan“). In den sechziger Jahren hatte der Gebrauch dieser Arznei während der Schwangerschaft zu zahlreichen Missbildungen bei Neugeborenen geführt. Auf der Jahrestagung der US-Krebsgesellschaft ASCO berichteten Wissenschaftler 1999 jedoch von einer Studie, bei der Thalidomid die Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung verbesserte. In Deutschland läuft derzeit eine Studie mit dem Präparat AP 12009 und in den USA kündigte zuletzt das Rush University Medical Center an in einer Pressemitteilung an, den Wirkstoff IL13-PE38QQR mit einer neuen Technik in das Gehirn bereits operierter Patienten einzuschleusen.
Obwohl immer wieder spekuliert wird, dass der Gebrauch von Mobiltelefonen das Risiko für Hirntumoren erhöht, haben zahlreiche Studien seit Ende der 90er Jahre dafür keine Anhaltspunkte gefunden. (z.B. Inskip et al. New England Journal of Medicine, 2001; Johansen et al JNCI, 2001)
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Michael Simm, im März 2005
Letzte Aktualisierung am Montag, 20. Juli 2009
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