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01 | 11 | 2006

Gentherapie bei Parkinson-Krankheit erfolgreich

Geschrieben von um 19:04 Uhr

Die Injektion gentechnisch veränderter Viren in das Gehirn von Parkinsonkranken hat zu einer deutlichen Besserung des Leidens geführt, berichteten Wissenschaftler auf der Jahrestagung der US-amerikanischen Gesellschaft für Neurowissenschaften (Society for Neuroscience) in Atlanta.

Auf einer Skala, die den Schweregrad der Bewegungsstörungen misst, verbesserten sich alle zwölf freiwilligen Teilnehmer der Studie binnen eines Jahres nach dem Eingriff um mindestens 25 Prozent. Bei vier Probanden besserten sich die Bewegungsstörungen um mindestens 37 Prozent und bei fünf der Patienten sogar zwischen 40 und 65 Prozent. Entsprechend sei auch die Lebensqualität aller Studienteilnehmer gestiegen, sagte Matthew During, Studienleiter und Mitbegründer der Firma Neurologix, die die Studie finanziert hat.

Der Eingriff, bei dem ein haarfeiner Katheter tief in das Gehirn eingeführt wird, habe zu keinerlei Nebenwirkungen geführt und alle Patienten seien binnen zwei Tagen nach der Operation aus dem Krankenhaus entlassen worden, so During. Die Versuchsteilnehmer, deren Leiden zuvor als „mittelschwer” eingestuft worden war, waren alle seit mindestens fünf Jahren von der Parkinson-Krankheit betroffen gewesen. Das Standardmedikament L-Dopa war bei ihnen kaum noch wirksam gewesen oder es hatte zunehmend Nebenwirkungen hervorgerufen, als die Kranken einwilligten, an dem Experiment teilzunehmen.

Dem Gentherapie-Experiment mit Parkinsonkranken, über das jetzt in Atlanta berichtet wurde, waren mehrjährige Versuche mit Ratten und Rhesusaffen vorangegangen. Gegen Ende des Jahres 2003 hatte es Michael Kaplitt vom Weill Cornell Medical College in New York dann gewagt, etwa 3,5 Milliarden gentechnisch veränderte Viren in das Gehirn des ersten Patienten zu spritzen.

Die von Kaplitt genutzten, so genannten Adeno-assoziierten Viren (AAV) waren speziell für diese Aufgabe konstruiert worden. Sie tragen in ihrem Inneren die Erbinformation für ein Enzym, das an der Produktion des Botenstoffes GABA beteiligt ist. GABA wiederum wirkt wie ein Bremssignal auf Nervenzellen. AAV gelten als sicher, weil sie keine Krankheiten hervorrufen können. Sie werden deshalb zurzeit auch als Gentherapie-Vehikel für andere Hirnerkrankungen erprobt.

Als Injektionsort wählten die Forscher den so genannten Nucleus subthalamicus, eine Ansammlung von Nervenzellenkernen tief im Inneren des Gehirns, die Bewegungsimpulse hemmt und deren Beschädigung das Zittern und die plötzlich einsetzende Steifheit bei der Parkinson-Krankheit auslöst. Ziel der Virusinjektion war es, an dieser kritischen Schaltstelle mehr des beruhigenden Botenstoffes GABA zu produzieren und damit die Überaktivität der Nervenzellen zu hemmen. Dies ist offenbar gelungen, wie Aufnahmen belegen, die den Stoffwechsel im Gehirn der Patienten sichtbar machen.

Um die Wirksamkeit der Methode beurteilen zu können, waren die Viren jeweils nur auf einer Seite des Gehirns injiziert worden. Auf dieser Seite nahm die Überaktivität der Nervenzellen deutlich ab, während die unbehandelte Seite sich weiter verschlechterte. „Vor der Operation war ich ein zitternder Haufen Fleisch”, sagte der 58-jährige Nathan Klein, der als erster behandelt wurde, gegenüber dem Nachrichtendienst WebMD. „Jetzt fühle ich mich 80 bis 90 Prozent besser und ein Fremder würde nicht einmal merken, dass ich Parkinson habe.“

Allerdings warnte Studienleiter During vor verfrühtem Jubel. Frühere Experimente haben nämlich gezeigt, dass bereits die Erwartungshaltung der Patienten zu einer Linderung des Leidens führen kann. Um ganz sicher zu sein, dass die gemessene Verbesserung der Bewegungsfähigkeit nicht auf solch einem „Placeboeffekt“ beruht, wolle man eine größere Studie durchführen, bei der einige der Patienten zwar operiert werden, aber zum Vergleich keine gentechnisch veränderten Viren erhalten.

Sollten die in Atlanta vorgetragenen Ergebnisse sich in weiteren Studien bestätigen, wäre die Gentherapie ähnlich wirksam wie die Tiefe Hhirnstimulation. Bei dieser relativ neuen Methode für Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung werden haarfeine Elektroden zumeist in einem tief gelegenen Nervenknoten namens Nucleus subthalamicus (STN) implantiert. Eine Art „Hirnschrittmacher“ unter dem Schlüsselbein erzeugt dann winzige Stromstöße, um die überaktiven Nervenzellen zu dämpfen. Erst vor wenigen Wochen hatten Wissenschaftler um Professor Günther Deuschl von der Neurologischen Klinik der Universität Kiel dazu eine Studie im renommierten „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht. Während eine Vergleichgruppe unbehandelter Patienten sich während eines halben Jahres leicht verschlechtert hatte, waren die Bewegungsstörungen der Patienten mit dem Hirnschrittmacher um durchschnittlich 40 Prozent verringert und ihre Lebensqualität war um 20 Prozent gestiegen. Dieser Fortschritt wurde jedoch mit relativ schweren Nebenwirkungen bei jedem achten Patienten erkauft und ein Patient war nach der Operation an einer Hirnblutung verstorben.

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10 | 09 | 2001

Parkinson-Krankheit: Neurologen ziehen Bilanz

Geschrieben von um 18:37 Uhr

Die Kenntnisse über Entstehung und Diagnose der Parkinsonschen Krankheit sind in den letzten Jahren enorm angewachsen, erklärten Experten auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie in Aachen. Zwischen 150 000 und 240 000, meist ältere Menschen leiden nach Schätzungen unter der Krankheit, deren wichtigste Merkmale verlangsamte Bewegungen, Zittern und Muskelstarre sind. Gegen diese Beschwerden stehen nicht nur eine Vielzahl von Medikamenten zur Verfügung, sondern neuerdings auch die Methode der Tiefen Hirnstimulation zur Behandlung besonders schwerer Fälle, betonten die in Aachen versammelten Spezialisten.

Ein vom Bundesforschungsministerium mit 17 Millionen Mark gefördertes „Kompetenznetzwerk“ steckt allerdings auch nach zwei Jahren noch in der Startphase. Mehr als die Hälfte der bislang verausgabten Gelder sind alleine für die Planung und Erstellung einer vielfach gesicherten Datenbank für standardisierte wissenschaftliche Untersuchungen verbraucht worden, sagte Projektkoordinator Professor Wolfgang Oertel von der Universität Marburg. Die Abstimmung mit den zuständigen 13 Datenschutzbeauftragten habe 18 Monate gedauert. Im Prinzip könne jetzt aber „jeder Doktor von jedem Internet-Cafe der Welt“ zu dem Projekt beitragen, so Deutschlands bekanntester Parkinson-Experte. Oertel erwartet, dass die Investitionen sich langfristig auszahlen und das Datenbanksystem innerhalb von zwei Jahren EU-weit übernommen wird.

Erklärtes Ziel des „Kompetenznetz Parkinson-Syndrom“ ist es, die Versorgung der Patienten zu verbessern und den Wissenstransfer von der Forschung in die Praxis zu beschleunigen. Zu den acht Forschungsschwerpunkten gehören Studien zur Früherkennung sowie zur Wirksamkeit neuer Medikamente und Operationsverfahren ebenso wie Kosten-Nutzenrechnungen und der Aufbau von Datenbanken mit Gewebeproben und genetischen Informationen.

Durch Vergleiche zwischen den Erbinformationen Betroffener und gesunder Menschen haben Wissenschafter in aller Welt mittlerweile sieben Gene gefunden, die mit den Parkinson-typischen Krankheitszeichen in Zusammenhang stehen. Eines dieser Gene – es enthält den molekularen Bauplan für das Eiweiß Alpha-Synuklein – könnte vielleicht den Tod spezialisierter Nervenzellen in einem winzigen Teil des Kleinhirns erklären. Diese Zellen, die mit Hilfe des Botenstoffes Dopamin Bewegungssignale übertragen, beginnen bereits viele Jahre vor dem Ausbruch der Krankheit zu sterben. Bei Gewebeuntersuchungen Verstorbener fanden Pathologen in den Zellen immer wieder Klümpchen aus Alpha-Synuklein. Bei einer Handvoll Familien, die unter einer erblichen Form von Parkinson leiden, sind die fatalen Klümpchen offensichtlich die Folge eines Defekts im Gen für Alpha-Synuklein.

Zwar haben die weitaus meisten Parkinson-Kranken das Leiden nicht geerbt, doch könnten zufällige Mutationen auch bei ihnen eines der bekannten oder unbekannten „Parkinson-Gene“ beschädigt haben. Außerdem halten es viele Wissenschaftler es für wahrscheinlich, dass normales Alpha-Synuklein sich in Gegenwart bestimmter, Drogen, Medikamente oder anderer Umwelteinflüsse in die giftige, klümpchenbildende Variante umwandelt.

Die Suche nach Substanzen, welche die Klümpchenbildung verhindern könnten, ist bereits in vollem Gange. In Verbindung mit einer verbesserten Früherkennung könnte diese Strategie den Ausbruch der Krankheit verzögern oder gar verhindern. Denn noch immer vergehen zwischen fünf und zehn Jahren zwischen dem Beginn des Nervenzerfalls und der Diagnose der Krankheit, berichtete Oertels Mitarbeiter Günter Höglinger. Zu diesem Zeitpunkt sind etwa achtzig Prozent der Dopamin bildenden Nervenzellen im Bereich der so genannten Substantia nigra untergegangen. Ob die viel diskutierten Stammzellen den Verlust ersetzen können, wird man erst in vielen Jahren beurteilen können, räumt einer der prominentesten Verfechter dieser Forschungsrichtung ein, Otmar Wiestler vom Institut für Neuropathologie der Universität Bonn.

Helfen können die Ärzte ihren Patienten derzeit nur mit Arzneien, die den Verlust des Botenstoffes Dopamin vorrübergehend ausgleichen. Zusätzlich verschreibt man oft Psychopharmaka gegen Schlafstörungen, Depressionen und anderer Gemütsschwankungen, die sowohl eine Folge der Krankheit sein können als auch eine Nebenwirkung der Dopamin-Behandlung.

Probleme bereitet die Ersatztherapie auch deshalb, weil ihre Wirksamkeit mit zunehmender Krankheitsdauer nachlässt. Das Zittern wird immer stärker, kontrollierte Bewegungen sind mitunter kaum mehr möglich. Mehr noch fürchten viele das „OFF“, einen Starrezustand, der völlig unberechenbar eintritt und bis zu zwei Stunden anhalten kann.

Die einzige verbleibende Möglichkeit für diese Patienten sind komplizierte Operationen am Denkorgan. Mit millimetergenauen Eingriffen schalteten Neurochirurgen früher die betroffenen Hirnregionen unwiderruflich durch Hitzeeinwirkung aus (Pallidotomie). Heute bevorzugt man das Verfahren der Tiefen Hirnstimulation (auch Tiefhirnstimulation), bei dem in spezialisierten Kliniken eine Elektrode samt programmierbarem Minicomputer implantiert wird. Der lässt sich dann per Knopfdruck vom Patienten aktivieren, um die zappelnden Gliedmaßen binnen Sekunden zu beruhigen. Videoaufnahmen, die den dramatischen Effekt der Tiefen Hirnstimulation dokumentieren, wurden auch in Aachen gezeigt und gehören sicher zu den eindrucksvollsten Belegen für die Fortschritte der Neurologie. Um durchschnittlich 80 bis 90 Prozent ließen sich die Bewegungsstörungen verringern, berichtete beispielsweise Jens Volkmann von der Neurologischen Klinik der Universität Kiel. Der Medikamentenverbrauch sinke nach dem Eingriff im Mittel um 60 Prozent. Etwa jeder zehnte Parkinson-Patient könnte durch die Tiefhirnstimulation von seinem Leiden befreit werden, schätzt Professor Volker Sturm, der solche Operationen an der Kölner Universitätsklinik durchführt.

Wunder können allerdings auch die Neurologen nicht vollbringen: Die Wirkung der Tiefen Hirnstimulation hält zwar über mindestens neun Jahre an, wie die Daten der ersten Patienten belegen. Die Lebensqualität scheint aber nicht im gleichen Maße zuzunehmen, fand die Arbeitsgruppe um Volker Tronnier an der Universität Heidelberg heraus. Die Ärzte beobachteten vermehrte Sprech- und Schluckstörungen und notierten außerdem häufige Depressionen bei gleichzeitiger Abnahme von Initiative und Motivation. Damit werde „ein Teil des Zugewinns aufgewogen“, mussten die Experten in Aachen bekennen.

Quelle:

  • 74. Kongress Deutsche Gesellschaft für Neurologie. Aachen

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01 | 12 | 1998

Tiefe Hirnstimulation bei Parkinson erfolgreich

Geschrieben von um 20:04 Uhr

Das Zittern und Zappeln seiner Patienten kann Andries Bosch hervorragend imitieren: Wie eine Marionette an den Fäden eines ungeschickten Puppenspielers bewegt sich der Neurochirurg durch den Raum, um plötzlich wieder in einen normalen, entspannten Gang zu verfallen. „So sieht es aus, wenn ich den Schalter umlege und das Gehirn elektrisch stimuliere”, beschreibt der Niederländer das spektakuläre Ergebnis des Eingriffes, den er schon Dutzende Male an der Universität Amsterdam durchgeführt hat.

Meist sind es ältere Menschen im fortgeschrittenem Stadium der Parkinson-Krankheit, die von der sogenannten Tiefhirnstimulation profitieren, erklärte Bosch auf dem 8. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Stereotaktische und Funktionale Neurochirurgie, der kürzlich in Freiburg stattfand. Etwa ein Viertel aller Vorträge waren der Tiefhirnstimulation und ähnlichen Techniken gewidmet. Das starke Interesse überrascht Bosch nicht im geringsten: „Bis zu 80 Prozent aller Patienten könnten von diesen Eingriffen profitieren, wenn sechs bis acht Jahre nach Beginn des Leidens die Medikamente ihre Wirkung verlieren.” Probleme gibt es allerdings noch mit den Krankenkassen. In den Niederlanden ebenso wie in Deutschland weigern sie sich derzeit noch, die Kosten von etwa 15000 Mark zu erstatten. Doch das wird sich ändern, wenn Bosch mit seiner derzeit laufenden Studie Erfolg hat. Videoaufnahmen, die 70 Patienten, mit „Zitterkrankheiten”, Parkinson oder Multipler Sklerose jeweils vor und nach der Operation zeigen, sollen zusammen mit verschiedenen Bewertungssystemen den Beweis erbringen, daß die Tiefhirnstimulation auch unter finanziellen Gesichtspunkten eine sinnvolle Methode darstellt.

Die Chancen dafür stehen gut, weiß Bodo-Christian Kern, Oberarzt am Universitätsklinikum Benjamin Franklin (UKBF) der Freien Universität Berlin. Zwar wurde die High-Tech-Operation, bei der dem Patienten eine Elektrode ins Gehirn implantiert wird, erst kürzlich von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA genehmigt. In Europa hat man damit jedoch schon seit 1989 Erfahrungen gesammelt.

Allein acht Zentren in Deutschland verfügen über das nötige Know-how, darunter die Universitätskliniken in Heidelberg, Köln, Homburg an der Saar und München. Weltweit, schätzt Kern, wurden bisher rund tausend Parkinsonkranke mit der neuen Methode behandelt. 50 bis 60 dieser Patienten erhielten die Therapie in Berlin an der Neurochirurgischen Klinik des UKBF, die Kerns Chef, Mario Brock, leitet. Die Erfolgsquote des neuen Verfahren, berichtet Kern, liegt bei 80 bis 85 Prozent. Bei anderen Zitterkrankheiten seien es sogar 90 Prozent.

Durch ein kleines Loch in der Schädeldecke schieben die Ärzte während der Operation vorsichtig eine Elektrode in eines jener Nervenzentren, deren Schädigung Zittern, Zuckungen und Muskelsteife verursachen kann. Anders als beim einfachen Zittern (Tremor), bei dem in der Regel das Zwischenhirn Ziel der Operation ist, steuern die meisten Arbeitsgruppen bei ihren Parkinsonpatienten tiefer liegende Hirnregionen an. Zu diesen zählen der sogenannte Globus pallidus im Endhirn sowie der Nucleus subthalamicus. Die erbsengroßen Nervenknoten sind beide an der Feinsteuerung von Bewegungen beteiligt.

Während der Operation müssen sich die Chirurgen quasi blind zu ihrem Ziel vortasten. Zwar kartieren Neuroradiologen das Operationsgebiet zuvor mit Hilfe modernster bildgebender Verfahren. Die Feinortung im Hirn des Patienten können die Mediziner jedoch nur gemeinsam mit dem Kranken vornehmen: Bei vollem Bewußtsein muß er während des Eingriffs auf Zuruf einen Finger, die Hand oder den Arm bewegen, bis die Ärzte zum richtigen Hirnareal vorgedrungen sind. Unter Vollnarkose wird schließlich ein Stimulator vom Format eines größeren Feuerzeugs unterhalb des Schlüsselbeins implantiert und mit der Elektrode im Kopf verbunden. Nach der Operation stellt der Arzt Stromstärke und Frequenz der Schrittmacher-Impulse individuell auf den Kranken ein. Mit einem Magneten kann der Patient seinen Hirnschrittmacher später nach Belieben einschalten, sobald das Zittern beginnt. Die elektrischen Impulse bringen die Zuckungen sofort zum Stopp.

Kommt es durch die Operation trotz aller Vorsicht zu Problemen – etwa zu einem Taubheitsgefühl in der Hand – bleibt als letzte Möglichkeit noch immer: Abschalten. Diese Option ist für Kern der Hauptvorteil der Tiefhirnstimulation gegenüber der fast 50 Jahre alten Pallidotomie. Auch bei dieser wird dem Patienten eine Elektrode ins Gehirn eingeführt – doch nur für die Dauer der Operation. Der Draht dient hierbei dazu, ein etwa linsengroßes Stück Gewebe im Zwischenhirn regelrecht zu verbrennen. Spezialisten wie Christoph Ostertag von der Universität Freiburg haben die Pallidotomie in den vergangenen Jahren ständig verfeinert und haben damit bereits große Erfahrung, die bei der noch jungen Hirnschrittmacher-Methode fehlt. Die Methode ist laut Ostertag wesentlich billiger und erspart entfernt lebenden Patienten den Weg in die Spezialklinik zur Nachjustierung des Stimulators. Der Trend in der Neurochirurgie gehe jedoch seit einigen Jahren weg vom Zerstören, das immer irreversibel ist, hin zur Stimulation von Hirnzentren, die man jederzeit beenden wieder kann, sagt Kern.

Der Oberarzt des Berliner Universitätsklinikums räumt aber ein, daß auch die Tiefhirnstimulation Risiken mit sich bringt. Bei vier Prozent der Eingriffe entstünden im Gehirn größere Verletzungen an Blutgefäßen, die ähnliche Folgen haben wie ein kleiner Schlaganfall. Viele Patienten würden diese Gefahr bereitwillig in Kauf nehmen. Doch auch in Berlin verweigern die Krankenkassen die Kostenerstattung, so daß die Stimulatoren derzeit noch aus der Klinikkasse bezahlt werden müssen. Kern empfindet dies als große Ungerechtigkeit, da Medikamente täglich bis zu 10 Mark kosten und anstandslos erstattet werden. Dabei sei die Wirkung der Substanzen von begrenzter Dauer. Denn sie können zwar den Botenstoff Dopamin ersetzen, nicht jedoch seine Empfängerzellen in der winzigen Hirnregion Substantia nigra, die im Verlauf der Krankheit absterben.

Möglicherweise werden sich jedoch Stoffe wie der gentechnisch hergestellte Wachstumsfaktor GDNF, den Forscher derzeit in klinischen Studien testen, besser bewähren. Er soll den Tod der Hirnzellen verzögern. Gleichzeitig arbeitet man daran, Nervenzellen von Verstorbenen oder von Tieren im Labor auf die Produktion von GDNF und ähnlichen Substanzen zu programmieren. Die Zellen sollen dann ins Gehirn von Patienten verpflanzt werden und dort als lebende Arzneifabriken dem Verfall entgegenwirken. Bis es jedoch soweit ist, sind Hirnschrittmacher neben der Pallidotomie die einzige Alternative für die etwa 280 000 Parkinsonkranken hierzulande. Von den Elektroden im Kopf profitieren sie mindestens zwei Jahre, wie die wenigen bisher veröffentlichten Studien zeigen – vielleicht sogar länger.

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